Loading...
19 results
Search Results
Now showing 1 - 10 of 19
- Genetic Risk Analysis of Coronary Artery Disease in a Population-based Study in Portugal, Using a Genetic Risk Score of 31 VariantsPublication . Pereira, Andreia; Mendonça, Maria Isabel; Borges, Sofia; Freitas, Sónia; Henriques, Eva; Rodrigues, Mariana; Freitas, Ana Isabel; Sousa, Ana Célia; Brehm, António; Palma dos Reis, RobertoBackground: Genetic risk score can quantify individual’s predisposition to coronary artery disease; however, its usefulness as an independent risk predictor remains inconclusive. Objective: To evaluate the incremental predictive value of a genetic risk score to traditional risk factors associated with coronary disease. Methods: Thirty-three genetic variants previously associated with coronary disease were analyzed in a case-control population with 2,888 individuals. A multiplicative genetic risk score was calculated and then divided into quartiles, with the 1st quartile as the reference class. Coronary risk was determined by logistic regression analysis. Then, a second logistic regression was performed with traditional risk factors and the last quartile of the genetic risk score. Based on this model, two ROC curves were constructed with and without the genetic score and compared by the Delong test. Statistical significance was considered when p values were less than 0.05. Results: The last quartile of the multiplicative genetic risk score revealed a significant increase in coronary artery disease risk (OR = 2.588; 95% CI: 2.090-3.204; p < 0.0001). The ROC curve based on traditional risk factors estimated an AUC of 0.72, which increased to 0.74 when the genetic risk score was added, revealing a better fit of the model (p < 0.0001). Conclusions: In conclusion, a multilocus genetic risk score was associated with an increased risk for coronary disease in our population. The usual model of traditional risk factors can be improved by incorporating genetic data.
- Polimorfismos do Gene da Paraoxonase Humana e Risco de Doença CoronáriaPublication . Mendonça, MI; Reis, RP; Freitas, AI; Sousa, AC; Pereira, A; Faria, P; Gomes, S; Silva, B; Santos, N; Serrão, M; Ornelas, I; Freitas, S; Araújo, JJ; Brehm, A; Cardoso, AAIntrodução: As doenças complexas como a doença das artérias coronárias (DAC), a hipertensão e a diabetes, são usualmente causadas pela susceptibilidade individual a múltiplos genes, factores ambientais e pela interacção entre eles. As enzimas da paraoxonase humana (PON), particularmente a PON1, têm sido implicadas na patogenia da aterosclerose e da DAC. Dois polimorfismos comuns na região codificante do gene, com substituição Glutamina (Q) /Arginina (R) na posição 192 e Leucina /Metionina na posição 55 influenciam a actividade da PON1. Vários estudos têm investigado a associação entre os polimorfismos da PON1 e a DAC, com resultados contraditórios. Objectivo: 1- Avaliar a associação dos polimorfismos da PON1 com o risco de DAC. 2-Estudar a interacção destes polimorfismos com outros situados em genes candidatos diferentes, na susceptibilidade para o aparecimento da DAC. Material e Métodos: Estudámos em 298 doentes coronários e 298 controlos saudáveis, através de um estudo caso/controlo, o risco de DAC associado aos polimorfismos da PON1, 192Q/R e 55L/M. Numa segunda fase avaliámos o risco das interacções polimórficas PON1 192 RR + MTHFR 1298 AA; PON1 192 R/R + ECA DD; PON1 192 R/R + ECA 8 GG. Finalmente construímos um modelo de regressão logística (no qual entraram todas as variáveis genéticas, ambientais e bioquímicas, que tinham mostrado significância estatística na análise univariada), para determinar quais as que se relacionavam de forma significativa e independente com DAC. Resultados: Verificámos que o genótipo PON1 55 MM tinha uma distribuição superior na população doente mas não atingia significância estatística como factor de risco para DAC. O PON1 199 RR apresentou um risco relativo 80% superior relativamente à população que o não possuía (p=0,04). A interacção da PON1 192 RR e da MTHFR 1298 AA, polimorfismos sedeados em genes diferentes, apresentou um risco relativo de DAC de 2,76 (OR=2,76;IC=1,20- 6,47; P=0,009), bastante superior ao risco de cada polimorfismo isolado, assim como a associação da PON1 RR + ECA DD (com polimorfismos também sedeados em genes diferentes), que apresentou um risco 337% superior relativamente aos que não possuíam esta associação (OR=4,37;IC=1,47- 13,87; P=0,002). Da mesma forma a associação entre a PON1 RR e ECA 8 GG, revelou um risco ainda mais elevado (OR=6;23; IC=1,67- 27,37; P<0,001). Após modelo de Regressão Logística as variáveis que ficaram na equação representando factores de risco significativos e independentes para DAC, foram os hábitos tabágicos, doença familiar, diabetes, fibrinogénio, Lp (a) e a associação PON1 192 RR + ECA 8 GG. Esta última associação apresentou, na regressão logística, um OR=14,113; p=0,018 Conclusões: O genótipo PON1 192 RR apresentou, se avaliado isoladamente, um risco relativo de DAC 80% superior relativamente à população que não possuía este genótipo. A associação deste polimorfismo com outros polimorfismos sedeados em genes diferentes, codificando para diferentes enzimas e pertencendo a sistemas fisiopatológicos distintos (MTHFR1298 AA, ECA DD e ECA 8 GG), aumentou sempre o risco de eclosão da DAC. Após correcção para os outros factores de risco clássicos e bioquímicos, a associação PON1 192 RR + ECA 8 GG, continuou a ser um factor de risco significativo e independente para CAD.
- Additional value of a combined genetic risk score to standard cardiovascular stratificationPublication . Pereira, Andreia; Mendonca, Maria Isabel; Borges, Sofia; Sousa, Ana Célia; Freitas, Sónia; Henriques, Eva; Rodrigues, Mariana; Freitas, Ana Isabel; Guerra, Graça; Freitas, Carolina; Pereira, Décio; Brehm, António; Palma dos Reis, RobertoThe utility of genetic risk scores (GRS) as independent risk predictors remains inconclusive. Here, we evaluate the additive value of a multi-locus GRS to the Framingham risk score (FRS) in coronary artery disease (CAD) risk prediction. A total of 2888 individuals (1566 coronary patients and 1322 controls) were divided into three subgroups according to FRS. Multiplicative GRS was determined for 32 genetic variants associated to CAD. Logistic Regression and Area Under the Curve (AUC) were determined first, using the TRF for each FRS subgroup, and secondly, adding GRS. Different models (TRF, TRF+GRS) were used to classify the subjects into risk categories for the FRS 10-year predicted risk. The improvement offered by GRS was expressed as Net Reclassification Index and Integrated Discrimination Improvement. Multivariate analysis showed that GRS was an independent predictor for CAD (OR = 1.87; p<0.0001). Diabetes, arterial hypertension, dyslipidemia and smoking status were also independent CAD predictors (p<0.05). GRS added predictive value to TRF across all risk subgroups. NRI showed a significant improvement in all categories. In conclusion, GRS provided a better incremental value in intermediate subgroup. In this subgroup, inclusion of genotyping may be considered to better stratify cardiovascular risk.
- Genetic risk score and cardiovascular mortality in a southern european population with coronary artery diseasePublication . Pereira, Andreia; Mendonca, Maria Isabel; Sousa, Ana Célia; Borges, Sofia; Freitas, Sónia; Henriques, Eva; Rodrigues, Mariana; Freitas, Ana Isabel; Guerra, Graça; Ornelas, Ilídio; Pereira, Décio; Brehm, António; Palma dos Reis, RobertoSeveral genetic risk scores (GRS) have been associated with cardiovascular disease; their role, however, in survival from proven coronary artery disease (CAD) have yielded conflicting results. Objective: The objective of this study was to evaluate long- term cardiovascular mortality according to the genetic risk score in a Southern European population with CAD. Methods: A cohort of 1464 CAD patients with angiographic proven CAD were followed up prospectively for up to 58.3 (interquartile range: 25.8- 88.1) months. Genotyping of 32 single- nucleotide polymorphisms previously associated with CAD was performed using oligonucleotides probes marked with fluorescence for each allele. GRS was constructed according to the additive model assuming codominance and categorised using the median (=26). Cox Regression analysis was performed to determine independent multivariate predictors of cardiovascular mortality. Kaplan- Meier survival curves compared high vs low GRS using log- rank test. C- index was done for our population, as a measure of discrimination in survival analysis model. Results: During a mean follow- up of 58.3 months, 156 patients (10.7%) died, 107 (7.3%) of CV causes. High GRS (≥26) was associated with reduced cardiovascular survival. Survival analysis with Cox regression model adjusted for 8 variables showed that high GRS, dyslipidemia, diabetes and 3- vessel disease were independent risk factors for cardiovascular mortality (HR=1.53, P=.037; HR=3.64, P=.012; HR=1.75, P=.004; HR=2.97, P<.0001, respectively). At the end of follow- up, the estimated survival probability was 70.8% for high GRS and 80.8% for low GRS (Log- rank test 5.6; P=.018). C- Index of 0.71 was found when GRS was added to a multivariate survival model of diabetes, dyslipidemia, smoking, hypertension and 3 vessel disease, stable angina and dual antiplatelet therapy. Conclusions: Besides the classical risk factors management, this work highlights the relevance of the genetic profile in survival from CAD. It is expected that new therapies will be dirsected to gene targets with proven value in cardiovascular survival.
- Interacção entre o polimorfismo 192 da paraoxonase e os baixos níveis de colesterol-HDL no risco de doença coronáriaPublication . Mendonça, MI; dos Reis, RP; Freitas, AI; Pereira, A; Sousa, AC; Freitas, S; Ornelas, I; Freitas, C; Brehm, A; Araújo, JJA doença coronária (DC) é a principal causa de mortalidade nos países desenvolvidos. O aumento da peroxidação lipídica está associado com a progressão acelerada da arteriosclerose. A Paraoxonase (PON1) é uma enzima antioxidante, que protege contra a peroxidação lipídica e a DC. A actividade da PON1 está sob controlo genético e a sua base molecular consiste num polimorfismo do gene da PON1 que apresenta duas isoformas comuns: a forma nativa, Q (192 Gln) com elevada capacidade de protecção das LDL da peroxidação lipídica in vitro, e a isoforma mutada R (192 Arg) com baixa capacidade de protecção. Objectivo: O objectivo deste trabalho foi investigar a interacção entre o alelo R do gene da PON 1 e os níveis plasmáticos baixos de colesterol HDL, no risco do aparecimento da DC. Métodos: Participaram no estudo 818 indivíduos, 298 doentes coronários com idade média 55.0±10.3 anos, 78.9% do sexo masculino, e 520 controlos, com uma idade média de 53.3±11, 7 anos, 72, 5% do sexo masculino, tendo casos e controlos sido emparelhados por idade e sexo. Foi considerado um valor
- Association of ADAMTS7 gene polymorphism with cardiovascular survival in coronary artery diseasePublication . Pereira, A; Palma dos Reis, R; Rodrigues, R; Sousa, A C; Gomes, S; Borges, S; Ornelas, I; Freitas, A I; Guerra, G; Henriques, E; Rodrigues, M; Freitas, S; Freitas, C; Brehm, A; Pereira, D; Mendonça, M IRecent genetic studies have revealed an association between polymorphisms at the ADAMTS7 gene locus and coronary artery disease (CAD) risk. Functional studies have shown that a CAD-associated polymorphism (rs3825807) affects ADAMTS7 maturation and vascular smooth muscular cell (VSMC) migration. Here, we tested whether ADAMTS7 (A/G) SNP is associated with cardiovascular (CV) survival in patients with established CAD. A cohort of 1,128 patients with angiographic proven CAD, who were followed up prospectively for a mean follow-up period of 63 (range 6-182) mo, were genotyped for rs3825807 A/G. Survival statistics (Cox regression) compared heterozygous (AG) and wild-type (AA) with the reference homozygous GG. Kaplan-Meier (K-M) survival curves were performed according to ADAMTS7 genotypes for CV mortality. Results showed that 47.3% of patients were heterozygous (AG), 36.5% were homozygous for the wild-type allele (AA) and only 16.2% were homozygous for the GG genotype. During the follow-up period, 109 (9.7%) patients died, 77 (6.8%) of CV causes. Survival analysis showed that AA genotype was an independent risk factor for CV mortality compared with reference genotype GG (HR = 2.7, P = 0.025). At the end of follow-up, the estimated survival probability (K-M) was 89.8% for GG genotype, 82.2% for AG and 72.3% for AA genotype (P = 0.039). Carriage of the mutant G allele of the ADAMTS7 gene was associated with improved CV survival in patients with documented CAD. The native overfunctional ADAMTS7 allele (A) may accelerate VSMC migration and lead to neointimal thickening, atherosclerosis progression and acute plaque events. ADAMTS7 gene should be further explored in CAD for risk prediction, mechanistic and therapeutic goals.
- Polimorfismos Genéticos Associados ao Aparecimento de Hipertensão Arterial Numa População PortuguesaPublication . Sousa, Ana Célia; Palma dos Reis, Roberto; Pereira, Andreia; Borges, Sofia; Freitas, Ana Isabel; Guerra, Graça; Gouveia, Sara; Góis, Teresa; Nóbrega, Lino; Rodrigues, Mariana; Henriques, Eva; Freitas, Sónia; Ornelas, Ilídio; Pereira, Décio; Brehm, António; Mendonça, Maria IsabelIntrodução: A hipertensão arterial é uma doença complexa, multifatorial, controlada por fatores genéticos e ambientais. Objetivo: Avaliar a susceptibilidade genética no aparecimento de hipertensão arterial e sua associação com os fatores de risco tradicionais na eclosão desta patologia. Material e Métodos: Estudo caso-controlo com 1712 indivíduos, idade média de 51,0 ± 7,9 anos (860 hipertensos e 852 controlos). Avaliaram-se os fatores tradicionais, bioquímicos e as variantes genéticas: ACE I/D rs4340, ACE A2350G rs4343, AGT T174M rs4762, AGT M235T rs699 AGTR1 A1166C rs5186, CYP11B2 -344 C/T rs1799998, ADRB1 R389G rs1801253, ADRB2 R16G rs1042713, ADD1 G460W rs4961, SCNN1G G173A rs5718, GNB3 C825T rs5443, ATP2B1 A/G rs2681472, CYP17A1 T/C rs11191548, SLC4A2 C/T rs2303934. Calculámos o risco de cada gene para a hipertensão, pelos modelos dominante, recessivo, co-dominante e multiplicativo. Através da regressão logística, avaliámos as variáveis associadas à hipertensão. Elaboraram-se curvas ROC com os fatores tradicionais e posteriormente adicionando as variantes genéticas associadas com hipertensão. Analisámos os dados através do SPSS for Windows 19.0 e MedCalc v. 13.3.3.0. Resultados: As variantes genéticas ADD1 G460W, GNB3 C825T, ACE I/D e ACE A2350G associaram-se à hipertensão. A curva ROC com os factores de risco tradicionais e estas variantes mostrou um incremento na capacidade preditiva de hipertensão (p = 0,018). Discussão: Segundo os resultados do nosso estudo as variantes genéticas que após análise univariada se associaram à hipertensão arterial foram a ACE I/D rs4340, ACE A2350G rs4343, ADD1 G460W rs4961, GNB3 C825T rs5443. As duas primeiras variantes relacionam-se com a hipertensão arterial por interferirem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tem um importante papel na regulação da pressão arterial. Salienta-se o facto dos genes que codificam os componentes do sistema renina-angiotensinaaldosterona serem candidatos naturais ao desenvolvimento e progressão da hipertensão arterial. Também na nossa população os polimorfismos da alfa-aducina (ADD1 G460W rs4961), associaram-se à hipertensão arterial. Nesta população portuguesa, conhecida por ter elevado consumo de sal, faz sentido que estes polimorfismos, sejam relevantes na gestão do sal e da água e consequentemente, no aparecimento de hipertensão arterial. A variante genética GNB3 C825T rs5443 que interfere na sinalização intracelular também constituiu uma forte candidata à hipertensão arterial. Com a elaboração da curva ROC e cálculo das AUC inicialmente só com os fatores de risco tradicionais e posteriormente adicionando as variantes ADD1 G460W, GNB3 C825T, ACE I/D e ACE A2350G aos fatores de risco tradicionais, verificámos ter havido um incremento no risco preditivo de hipertensão arterial, relativamente ao existente só com os fatores de risco tradicionais, com significado estatístico (p = 0,018). Isto sugere que a hipertensão arterial é uma doença multifatorial, que resulta da interação de fatores ambientais, genéticos e estilos de vida que interagem entre si e levam ao aparecimento desta importante patologia. Conclusão: No nosso estudo os polimorfismos associados à hipertensão, estão ligados ao eixo renina-angiotensina-aldosterona (ACE I/D, ACE A2350G), bem como à gestão de sal e água (ADD1 G460W, GNB3 C825T). Através de uma análise multivariada, concluiuse que estas duas últimas variantes genéticas conjuntamente com quatro dos fatores tradicionais (tabagismo, hábitos alcoólicos, obesidade e diabetes) se associam de forma significativa e independente à hipertensão arterial essencial. Num modelo preditivo de hipertensão arterial, a introdução das variantes genéticas aumenta ligeiramente o valor preditivo do modelo.
- Relationship between ADD1 Gly460Trp gene polymorphism and essential hypertension in Madeira IslandPublication . Sousa, Ana Célia; Palma dos Reis, Roberto; Pereira, Andreia; Borges, Sofia; Freitas, Ana Isabel; Guerra, Graça; Góis, Teresa; Rodrigues, Mariana; Henriques, Eva; Freitas, Sónia; Ornelas, Ilídio; Pereira, Décio; Brehm, António; Mendonça, Maria IsabelEssential hypertension (EH) is a complex disease in which physiological, environmental, and genetic factors are involved in its genesis. The genetic variant of the alpha-adducin gene (ADD1) has been described as a risk factor for EH, but with controversial results.The objective of this study was to evaluate the association of ADD1 (Gly460Trp) gene polymorphism with the EH risk in a population from Madeira Island.A case-control study with 1614 individuals of Caucasian origin was performed, including 817 individuals with EH and 797 controls. Cases and controls were matched for sex and age, by frequency-matching method. All participants collected blood for biochemical and genotypic analysis for the Gly460Trp polymorphism. We further investigated which variables were independently associated to EH, and, consequently, analyzed their interactions.In our study, we found a significant association between the ADD1 gene polymorphism and EH (odds ratio 2.484, P = .01). This association remained statistically significant after the multivariate analysis (odds ratio 2.548, P = .02).The ADD1 Gly460Trp gene polymorphism is significantly and independently associated with EH risk in our population. The knowledge of genetic polymorphisms associated with EH is of paramount importance because it leads to a better understanding of the etiology and pathophysiology of this pathology.
- Reclassification of the intermediate group classified according to heartscore taking in considertaion individual genetic predisposition to coronary artery diseasePublication . Mendonça, M.; Pereira, A.; Rodrigues, R.; Neto, M.; Sousa, A.C.; Freitas, S.; Freitas, C.; Freitas, A.I.; Borges, S.; Palma dos Reis, R.Introduction: Cardiovascular risk stratification has included traditional cardiovascular risk factors (TRF) including tobacco, cholesterol and blood pressure adjusted to age and sex. The utility of genetic risk scores (GRS) as predictors of cardiovascular risk remains inconclusive. Objective: We intended to evaluate the ability of a multilocus GRS within the intermediate risk subgroup, defined by the European Heart score, to add predictive power for the association with coronary artery arterial disease (CAD). Methods: After applying European SCORE (ES) stratification to a total population of 2703 Portuguese individuals, 639 individuals with 59.0 ± 4.3 years were considered to be at intermediate risk subgroup (2 Results: GRS was an independent predictor for CAD (OR=2.411; p<0.0001). Diabetes mellitus (OR=3.196;p<0.0001), arterial hypertension (OR=2.201; p=0.003) and smoking (OR=3.148; p<0.0001) were also significantly associated with CAD. AUC increased from 0.694 to 0.734 after adding GRS to TRF. When discriminated by tertiles of GRS, the AUC for TRF was maximum for the 2nd tertile GRS [AUC (TRF)=0.734] and lower for the 1st and 3rd tertiles (AUC =0.673 and AUC =0.671, respectively). NRI showed better increase in the intermediate risk subgroup with a 35.2% interpreted as the roportion of patients reclassified to a more appropriate risk category, and 29.4% on the lower risk. Conclusion: In our population, the GRS increased the predictive value of TRF in the subgroup of patients at intermediate risk by the European Score. The predictive value of TRF is lower in patients with higher GRS. In this subgroup, the inclusion of genotyping may be considered for better stratification of cardiovascular risk.
- Associação independente da variante rs1333049, no locus 9p21, com a doença coronária, numa população portuguesaPublication . Mendonça, Isabel; Reis, RP; Pereira, A; Café, H; Serrão, M; Sousa, AC; Freitas, AI; Guerra, G; Freitas, S; Freitas, C; Ornelas, I; Brehm, A; Araújo, JJIntrodução: Estudos recentes de associação genómica em larga escala (GWAS) identificaram vários polimorfismos de um único nucleótido (SNP), localizados no locus 9p21, associados com doença arterial coronária (DAC). De entre eles o SNP rs1333049 demonstrou uma associação consistente com a DAC tendo sido reproduzida, com sucesso, em várias populações. Objectivo: Investigar se a nova variante rs1333049, no cromossoma 9p21, é um factor de risco independente para DAC, na população Portuguesa. Material e métodos: Estudo caso-controlo, que incluiu 1406 indivíduos, 723 doentes coronários internados consecutivamente (idade média de 53,7±8,9 anos 79,9% do sexo masculino) e 683 controlos sem doença coronária (idade média de 53,3±10,5 anos, 73,9 % do sexo masculino) seleccionados para não serem significativamente diferentes quanto ao sexo e idade. Estudou-se o SNP rs1333049, em todos os indivíduos, com recurso à técnica convencionada de PCR combinada com a técnica TaqMan (Applied Biosystems). Determinou-se a distribuição alélica e genotípica (C/G), odds ratio e respectivo intervalo de confiança para risco de DAC. Foi construído um modelo de regressão logística forward wald ajustado para a idade, sexo, factores de risco convencionais, marcadores bioquímicos e genótipos em estudo, afim de avaliar quais as variáveis associadas de forma significativa e independente com DAC. Resultados: 60% dos doentes coronários e 53% dos controlos apresentaram o alelo C (OR=1,33; p=0,0002), 35,7% dos doentes e 29,3% dos controlos tinham o genótipo homozigoto CC (OR=1,34;p=0,010). O heterozigoto CG estava presente em 48,1% dos doentes e 47% nos controlos, não atingindo significância estatística, para risco vascular (OR=1,05;p=0,670). Após análise multivariada de regressão logística o genótipo CC do cromossoma 9p21 ficou na equação com um OR=1,7, p=0,018 e o genótipo heterozigoto CG com um OR=1,5, p=0,048. Conclusão: Com o presente trabalho replicou-se, numa população portuguesa, o risco coronário ligado à nova variante rs1333049 do cromossoma 9p21. A robustez deste genótipo, tanto em homo como em heterozigotia, tem sido consistente e relevante na estratificação de risco para a DAC, mesmo em contextos populacionais muito diversos. Nestas circunstâncias, a utilização do genótipo CC ou CG poderá vir a revelar-se útil para a previsão do risco de DAC na nossa população.