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- Genetic risk score and cardiovascular mortality in a southern european population with coronary artery diseasePublication . Pereira, Andreia; Mendonca, Maria Isabel; Sousa, Ana Célia; Borges, Sofia; Freitas, Sónia; Henriques, Eva; Rodrigues, Mariana; Freitas, Ana Isabel; Guerra, Graça; Ornelas, Ilídio; Pereira, Décio; Brehm, António; Palma dos Reis, RobertoSeveral genetic risk scores (GRS) have been associated with cardiovascular disease; their role, however, in survival from proven coronary artery disease (CAD) have yielded conflicting results. Objective: The objective of this study was to evaluate long- term cardiovascular mortality according to the genetic risk score in a Southern European population with CAD. Methods: A cohort of 1464 CAD patients with angiographic proven CAD were followed up prospectively for up to 58.3 (interquartile range: 25.8- 88.1) months. Genotyping of 32 single- nucleotide polymorphisms previously associated with CAD was performed using oligonucleotides probes marked with fluorescence for each allele. GRS was constructed according to the additive model assuming codominance and categorised using the median (=26). Cox Regression analysis was performed to determine independent multivariate predictors of cardiovascular mortality. Kaplan- Meier survival curves compared high vs low GRS using log- rank test. C- index was done for our population, as a measure of discrimination in survival analysis model. Results: During a mean follow- up of 58.3 months, 156 patients (10.7%) died, 107 (7.3%) of CV causes. High GRS (≥26) was associated with reduced cardiovascular survival. Survival analysis with Cox regression model adjusted for 8 variables showed that high GRS, dyslipidemia, diabetes and 3- vessel disease were independent risk factors for cardiovascular mortality (HR=1.53, P=.037; HR=3.64, P=.012; HR=1.75, P=.004; HR=2.97, P<.0001, respectively). At the end of follow- up, the estimated survival probability was 70.8% for high GRS and 80.8% for low GRS (Log- rank test 5.6; P=.018). C- Index of 0.71 was found when GRS was added to a multivariate survival model of diabetes, dyslipidemia, smoking, hypertension and 3 vessel disease, stable angina and dual antiplatelet therapy. Conclusions: Besides the classical risk factors management, this work highlights the relevance of the genetic profile in survival from CAD. It is expected that new therapies will be dirsected to gene targets with proven value in cardiovascular survival.
- Synergistic Association of Genetic Variants with Environmental Risk Factors in Susceptibility to Essential HypertensionPublication . Sousa, Ana Célia; Mendonça, Maria I.; Pereira, Andreia; Gouveia, Sara; Freitas, Ana I.; Guerra, Graça; Rodrigues, Mariana; Henriques, Eva; Freitas, Sónia; Borges, Sofia; Pereira, Décio; Brehm, António; Palma dos Reis, RobertoEssential hypertension (EH) is a disease in which both environment and genes have an important role. This study was designed to identify the interaction model between genetic variants and environmental risk factors that most highly potentiates EH development.
- A importância do polimorfismo da alfa aducina no risco de hipertensão arterial essencial nos individuos de baixa ingestão salinaPublication . Sousa, Ana Célia; Palma dos Reis, Roberto; Pereira, Andreia; Nascimento, Rafael; Góis, Teresa; Guerra, Graça; Rodrigues, Mariana; Henriques, Eva; Freitas, Carolina; Ornelas, Ilídio; Pereira, Décio; Mendonça, Maria IsabelIntrodução: A variante genética do gene da alfa aducina rs4961, ligado à gestão do sal a nível do rim, tem sido descrita como fator de risco para hipertensão arterial essencial (HTE) com resultados controversos. Vários estudos demonstraram que a ingestão de alto teor de sal se associa com a HTE, doença cardiovascular e renal. O contributo genético no desenvolvimento de HTE, em indivíduos com baixa ingestão salina, está ainda pouco definido. Objetivo: Pretendemos avaliar a importância da variante genética da alfa aducina (rs4961) no desenvolvimento de HTE em indivíduos com baixa ingestão salina. Métodos: Seleccionados para o estudo 1614 indivíduos, idade média 50,6±8,2 e divididos em dois grupos consoante tinham ou não HTE, um com 817 hipertensos e outro com 797 controlos. Todos colheram sangue para exames bioquímicos e para análises genéticas. Estudado o polimorfismo rs4961 da alfa aducina em ambos os grupos e avaliada, no grupo dos hipertensos, a excreção renal de sódio na urina de 24 horas, que de acordo com a bibliografia se associa com a ingestão de sódio. Os valores da excreção renal de sódio foram divididos em tercis. Comparada a frequência do genótipo Trp460Trp com a do Gly460Gly do 1º tercil (mais baixo valor de excreção sódio) com a frequência dos mesmos polimorfismos no grupo dos controlos. O mesmo procedimento em relação ao 3º tercil (mais alto valor de excreção sódio). Usado o teste de t de Student para variáveis contínuas e os odds ratio e intervalos de confiança da variante genética nos dois grupos. A análise dos dados foi feita pelo SPSS versão 19.0. Resultados: O genótipo Trp460Trp da alfa aducina foi mais frequente no grupo dos hipertensos com baixa excreção de sal (≤153mEq/24h) em relação aos controlos com significância estatística, odds ratio de 3,29 (IC a 95% 1,38 -7,84; p=0,004) e não influenciou o aparecimento de HTA nos indivíduos hipertensos com alta excreção de sal (≥181mEq/24h), odds ratio de 1,47 (IC a 95% 0,50-4,35; p=0,480). Conclusões: A variante rs4961 da alfa aducina é fator de risco de aparecimento de HTE nos indivíduos com baixa excreção de sal, mas não aumentou a susceptibilidade para HTE nos indivíduos com alta excreção salina. Com este estudo podemos comprovar que o contributo genético no desenvolvimento de HTE é mais importante nos indivíduos com baixa ingestão salina em relação aos com alta ingestão, já que nestes existe um fator ambiental que explica o aparecimento de HTE.
- Genetic information improves the prediction of major adverse cardiovascular events in the GENEMACOR populationPublication . Mendonca, Maria Isabel; Henriques, Eva; Borges, Sofia; Sousa, Ana Célia; Pereira, Andreia; Santos, Marina; Temtem, Margarida; Freitas, Sónia; Monteiro, Joel; Sousa, João Adriano; Rodrigues, Ricardo; Guerra, Graça; Palma Reis, RobertoThe inclusion of a genetic risk score (GRS) can modify the risk prediction of coronary artery disease (CAD), providing an advantage over the use of traditional models. The predictive value of the genetic information on the recurrence of major adverse cardiovascular events (MACE) remains controversial. A total of 33 genetic variants previously associated with CAD were genotyped in 1587 CAD patients from the GENEMACOR study. Of these, 18 variants presented an hazard ratio >1, so they were selected to construct a weighted GRS (wGRS). MACE discrimination and reclassification were evaluated by C-Statistic, Net Reclassification Index and Integrated Discrimination Improvement methodologies. After the addition of wGRS to traditional predictors, the C-index increased from 0.566 to 0.572 (p=0.0003). Subsequently, adding wGRS to traditional plus clinical risk factors, this model slightly improved from 0.620 to 0.622 but with statistical significance (p=0.004). NRI showed that 17.9% of the cohort was better reclassified when the primary model was associated with wGRS. The Kaplan-Meier estimator showed that, at 15-year follow-up, the group with a higher number of risk alleles had a significantly higher MACE occurrence (p=0.011). In CAD patients, wGRS improved MACE risk prediction, discrimination and reclassification over the conventional factors, providing better cost-effective therapeutic strategies.
- Associação independente da variante rs1333049, no locus 9p21, com a doença coronária, numa população portuguesaPublication . Mendonça, Isabel; Reis, RP; Pereira, A; Café, H; Serrão, M; Sousa, AC; Freitas, AI; Guerra, G; Freitas, S; Freitas, C; Ornelas, I; Brehm, A; Araújo, JJIntrodução: Estudos recentes de associação genómica em larga escala (GWAS) identificaram vários polimorfismos de um único nucleótido (SNP), localizados no locus 9p21, associados com doença arterial coronária (DAC). De entre eles o SNP rs1333049 demonstrou uma associação consistente com a DAC tendo sido reproduzida, com sucesso, em várias populações. Objectivo: Investigar se a nova variante rs1333049, no cromossoma 9p21, é um factor de risco independente para DAC, na população Portuguesa. Material e métodos: Estudo caso-controlo, que incluiu 1406 indivíduos, 723 doentes coronários internados consecutivamente (idade média de 53,7±8,9 anos 79,9% do sexo masculino) e 683 controlos sem doença coronária (idade média de 53,3±10,5 anos, 73,9 % do sexo masculino) seleccionados para não serem significativamente diferentes quanto ao sexo e idade. Estudou-se o SNP rs1333049, em todos os indivíduos, com recurso à técnica convencionada de PCR combinada com a técnica TaqMan (Applied Biosystems). Determinou-se a distribuição alélica e genotípica (C/G), odds ratio e respectivo intervalo de confiança para risco de DAC. Foi construído um modelo de regressão logística forward wald ajustado para a idade, sexo, factores de risco convencionais, marcadores bioquímicos e genótipos em estudo, afim de avaliar quais as variáveis associadas de forma significativa e independente com DAC. Resultados: 60% dos doentes coronários e 53% dos controlos apresentaram o alelo C (OR=1,33; p=0,0002), 35,7% dos doentes e 29,3% dos controlos tinham o genótipo homozigoto CC (OR=1,34;p=0,010). O heterozigoto CG estava presente em 48,1% dos doentes e 47% nos controlos, não atingindo significância estatística, para risco vascular (OR=1,05;p=0,670). Após análise multivariada de regressão logística o genótipo CC do cromossoma 9p21 ficou na equação com um OR=1,7, p=0,018 e o genótipo heterozigoto CG com um OR=1,5, p=0,048. Conclusão: Com o presente trabalho replicou-se, numa população portuguesa, o risco coronário ligado à nova variante rs1333049 do cromossoma 9p21. A robustez deste genótipo, tanto em homo como em heterozigotia, tem sido consistente e relevante na estratificação de risco para a DAC, mesmo em contextos populacionais muito diversos. Nestas circunstâncias, a utilização do genótipo CC ou CG poderá vir a revelar-se útil para a previsão do risco de DAC na nossa população.
- Interacção entre o polimorfismo 192 da paraoxonase e os baixos níveis de colesterol-HDL no risco de doença coronáriaPublication . Mendonça, MI; dos Reis, RP; Freitas, AI; Pereira, A; Sousa, AC; Freitas, S; Ornelas, I; Freitas, C; Brehm, A; Araújo, JJA doença coronária (DC) é a principal causa de mortalidade nos países desenvolvidos. O aumento da peroxidação lipídica está associado com a progressão acelerada da arteriosclerose. A Paraoxonase (PON1) é uma enzima antioxidante, que protege contra a peroxidação lipídica e a DC. A actividade da PON1 está sob controlo genético e a sua base molecular consiste num polimorfismo do gene da PON1 que apresenta duas isoformas comuns: a forma nativa, Q (192 Gln) com elevada capacidade de protecção das LDL da peroxidação lipídica in vitro, e a isoforma mutada R (192 Arg) com baixa capacidade de protecção. Objectivo: O objectivo deste trabalho foi investigar a interacção entre o alelo R do gene da PON 1 e os níveis plasmáticos baixos de colesterol HDL, no risco do aparecimento da DC. Métodos: Participaram no estudo 818 indivíduos, 298 doentes coronários com idade média 55.0±10.3 anos, 78.9% do sexo masculino, e 520 controlos, com uma idade média de 53.3±11, 7 anos, 72, 5% do sexo masculino, tendo casos e controlos sido emparelhados por idade e sexo. Foi considerado um valor
- Polimorfismos Genéticos Associados ao Aparecimento de Hipertensão Arterial Numa População PortuguesaPublication . Sousa, Ana Célia; Palma dos Reis, Roberto; Pereira, Andreia; Borges, Sofia; Freitas, Ana Isabel; Guerra, Graça; Gouveia, Sara; Góis, Teresa; Nóbrega, Lino; Rodrigues, Mariana; Henriques, Eva; Freitas, Sónia; Ornelas, Ilídio; Pereira, Décio; Brehm, António; Mendonça, Maria IsabelIntrodução: A hipertensão arterial é uma doença complexa, multifatorial, controlada por fatores genéticos e ambientais. Objetivo: Avaliar a susceptibilidade genética no aparecimento de hipertensão arterial e sua associação com os fatores de risco tradicionais na eclosão desta patologia. Material e Métodos: Estudo caso-controlo com 1712 indivíduos, idade média de 51,0 ± 7,9 anos (860 hipertensos e 852 controlos). Avaliaram-se os fatores tradicionais, bioquímicos e as variantes genéticas: ACE I/D rs4340, ACE A2350G rs4343, AGT T174M rs4762, AGT M235T rs699 AGTR1 A1166C rs5186, CYP11B2 -344 C/T rs1799998, ADRB1 R389G rs1801253, ADRB2 R16G rs1042713, ADD1 G460W rs4961, SCNN1G G173A rs5718, GNB3 C825T rs5443, ATP2B1 A/G rs2681472, CYP17A1 T/C rs11191548, SLC4A2 C/T rs2303934. Calculámos o risco de cada gene para a hipertensão, pelos modelos dominante, recessivo, co-dominante e multiplicativo. Através da regressão logística, avaliámos as variáveis associadas à hipertensão. Elaboraram-se curvas ROC com os fatores tradicionais e posteriormente adicionando as variantes genéticas associadas com hipertensão. Analisámos os dados através do SPSS for Windows 19.0 e MedCalc v. 13.3.3.0. Resultados: As variantes genéticas ADD1 G460W, GNB3 C825T, ACE I/D e ACE A2350G associaram-se à hipertensão. A curva ROC com os factores de risco tradicionais e estas variantes mostrou um incremento na capacidade preditiva de hipertensão (p = 0,018). Discussão: Segundo os resultados do nosso estudo as variantes genéticas que após análise univariada se associaram à hipertensão arterial foram a ACE I/D rs4340, ACE A2350G rs4343, ADD1 G460W rs4961, GNB3 C825T rs5443. As duas primeiras variantes relacionam-se com a hipertensão arterial por interferirem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tem um importante papel na regulação da pressão arterial. Salienta-se o facto dos genes que codificam os componentes do sistema renina-angiotensinaaldosterona serem candidatos naturais ao desenvolvimento e progressão da hipertensão arterial. Também na nossa população os polimorfismos da alfa-aducina (ADD1 G460W rs4961), associaram-se à hipertensão arterial. Nesta população portuguesa, conhecida por ter elevado consumo de sal, faz sentido que estes polimorfismos, sejam relevantes na gestão do sal e da água e consequentemente, no aparecimento de hipertensão arterial. A variante genética GNB3 C825T rs5443 que interfere na sinalização intracelular também constituiu uma forte candidata à hipertensão arterial. Com a elaboração da curva ROC e cálculo das AUC inicialmente só com os fatores de risco tradicionais e posteriormente adicionando as variantes ADD1 G460W, GNB3 C825T, ACE I/D e ACE A2350G aos fatores de risco tradicionais, verificámos ter havido um incremento no risco preditivo de hipertensão arterial, relativamente ao existente só com os fatores de risco tradicionais, com significado estatístico (p = 0,018). Isto sugere que a hipertensão arterial é uma doença multifatorial, que resulta da interação de fatores ambientais, genéticos e estilos de vida que interagem entre si e levam ao aparecimento desta importante patologia. Conclusão: No nosso estudo os polimorfismos associados à hipertensão, estão ligados ao eixo renina-angiotensina-aldosterona (ACE I/D, ACE A2350G), bem como à gestão de sal e água (ADD1 G460W, GNB3 C825T). Através de uma análise multivariada, concluiuse que estas duas últimas variantes genéticas conjuntamente com quatro dos fatores tradicionais (tabagismo, hábitos alcoólicos, obesidade e diabetes) se associam de forma significativa e independente à hipertensão arterial essencial. Num modelo preditivo de hipertensão arterial, a introdução das variantes genéticas aumenta ligeiramente o valor preditivo do modelo.
- A Interacção Gene-Gene Afecta o Risco de Doença CoronáriaPublication . Mendonça, MI; dos Reis, RP; Freitas, AI; Sousa, AC; Pereira, A; Faria, P; Gomes, S; Silva, B; Santos, N; Serrão, M; Ornelas, I; Freitas, S; Freitas, C; Araújo, JJ; Brehm, A; Cardoso, AAIntrodução: Existem vários estudos que comparam doentes coronários e controlos, no sentido de determinar quais os polimorfismos que apresentam risco acrescido de doença das artérias coronárias (DC). Os seus resultados têm sido muitas vezes contraditórios, mas apresentam uma limitação suplementar: avaliam os polimorfismos um a um, quando na natureza os polimorfismos não existem isolados. Põe-se a questão se serão mais importantes associações de polimorfismos mutados no mesmo gene ou em genes diferentes. Objectivo: Com o presente trabalho pretendemos avaliar o risco da associação de polimorfismos em termos de aparecimento de DC no mesmo gene ou em genes diferentes. Metodologia: Estudámos em 298 doentes coronários e 298 controlos sãos o risco associado aos polimorfismos (genótipos considerados de risco), DD da Enzima de Converaão da Angiotensina (ECA) I/D; GG da ECA 8, MM do Angiotensinogénio (AGT) 174; TT do AGT 235; TT da Metiltetrahidrofolato Reductase (MTHFR) 677; AA da MTHFR 1298;RR da Paraoxonase1 (PON1) 192 e MM da PON1 55. Posteriormente avaliámos o risco ligado às associações no mesmo gene (DD da ECA + GG da ECA 8; MM do AGT174 + TT do AGT 235; TT da MTHFR 677 + AA da MTHFR 1298). Finalmente, nos polimorfismos que isoladamente apresentavam significância, avaliámos o risco das associações de polimorfismos a níveis funcionais diferentes (ECA + AGT; ECA + MTHFR; ECA + PON1. Finalmente através de um modelo de regressão logística fomos determinar quais as variáveis que se relacionavam de forma significativa e independente com a DC. Resultados: Os polimorfismos isolados como: ECA DD [P<0.0001], ECA 8 GG [P=0,023], e MTHFR 1298 AA [P=0,049]), apresentaram uma frequência mais elevada nos casos, associando-se de forma significativa ao grupo com DC. A associação de polimorfismos no mesmo gene não teve efeito sinergístico ou aditivo e não aumentou o risco de DC. A associação polimórfica em genes diferentes aumentou o risco de DC quando comparada com o risco do polimorfismo isolado. No caso da associação da ECA DD ou ECA 8 GG com a PON1 192 RR, o risco quadruplicou (OR passou de 1,8 para 4,2). Após regressão logística o hábito tabágico, a história familiar, o fibrinogénio, diabetes, a associação ECA DD ou ECA 8 GG com a MTHFR 1298 AA e a interacção ECA DD ou ECA 8 GG com a PON1 192 RR permaneceram na equação, mostrando ser factores de risco independente para DC. Conclusões: A associação de polimorfismos mutados no mesmo gene nunca aumentou o risco do polimorfismo isolado. A associação com interacção de polimorfismos mutados em genes diferentes, pertencentes a sistemas fisiopatológicos e enzimáticos diferentes, esteve sempre associada a maior risco do que cada polimorfismo por si. Este trabalho levanta, pela primeira vez, a possibilidade de tentativa de compreensão do risco genético coronário em conjunto e não de cada polimorfismo por si.
- Velocidade da Onda de Pulso e Estratificação do Risco CardiovascularPublication . Mendonca, MI; Palma dos Reis, R; Sousa, AC; Gomes, S; Faria, P; Pereira, A; Silva, B; Serrão, M; Santos, N; Sousa, FS; Silva, JA; Sousa, J; Ornelas, I; Freitas, S; Cardoso, Almada; Araújo, JJIntrodução: A compliance arterial ou distensibilidade é uma determinante fundamental nas doenças cardiovasculares, apresentando grande interesse a sua medição não invasiva. A velocidade da onda de pulso (VOP) é usada, actualmente, como um índice de distensibilidade arterial. Objectivos: Avaliar se a VOP constitui um factor de risco, independente, para doença das artérias coronárias (DAC). Investigar se a determinação da mesma pode constituir uma ferramenta útil, na estratificação do risco cardiovascular, tanto nos indivíduos assintomáticos, como nos doentes com DAC População e Métodos: 811 indivíduos, 301 consecutivos com DAC, confirmada por coronário-angiografia, média de idade 53,7±10,0 anos e 510 assintomáticos, seleccionados das listas eleitorais, média de idade 46,1±10,0 anos. Os indivíduos assíntomáticos formavam o grupo A e eram subdivididos em A1 (grupo sem HTA, dislipidémia e ou diabetes) e A2 (grupo com HTA, dislipidémia, e ou diabetes). Os doentes coronários constituiam o grupo B, também sub dividido em B1 sem HTA, dislipidémia e ou diabetes e B2 com HTA, dislipidemia e ou diabetes. Os dados foram expressos em média ± desvio padrão (DP). O teste t de Student foi usado para comparar as variáveis contínuas e o c2 para comparar as variáveis categóricas. A força da correlação independente entre as variáveis contínuas foi avaliada segundo Pearson. Finalmente, foi efectuado um modelo de regressão logística (step by step) para avaliar quais as variáveis que se relacionavam de forma significativa e independente com a DAC. A análise estatística foi efectuada através do software SPSS for Windows, sendo o valor de p <0,05 considerado significativo. Resultados: Comparando os dois grupos, A1 e A2, no primeiro, a média da VOP foi significantemente mais baixa em relação ao A2. Comparando o grupo B1 e B2, também no grupo B1 a média da VOP é mais baixa. No grupo A1 a VOP correlacionou-se, segundo Pearson, com a idade, pressão arterial sistólica (PAS), diastólica e média, IMC, glicémia, colesterol total, LDL, relação CT/HDL, ApoB, triglicerídeos, ingestão de álcool, relação cintura/anca (C/A), e proteína C reactiva(as). A correlação foi inversa com o colesterol HDL. No grupo A2 a correlação da VOP foi positiva com a idade, PAS, PAM, PAD, glicémia, CT/ HDL e pressão do pulso (PP). No grupo B1 a correlação foi positiva e significante com a idade, PAS, PAM, PAD e PP. Foi inversa com a fracção de ejecção do VE. No grupo B2, foi positiva e significante com a idade, PAS, PAM, relação C/A, PP e homocisteína. Conclusão: A VOP foi sempre, quer nos indivíduos assintomáticos quer nos doentes coronários, mais elevada nos grupos com maior número de factores de risco. Esta constatação sugere influência cumulativa dos factores de risco, no processo de rigidez arterial. Correlacionou-se de forma positiva e significativa, com alguns dos factores de risco clássicos e alguns dos novos marcadores bioquímicos de risco. Após análise de regressão logística, manteve-se na equação de forma significativa, mostrando ser um factor de risco independente para DAC. Assim, a avaliação da distensibilidade arterial, através da medição da VOP, poderá representar um método simples, rápido e não invasivo, capaz de estratificar o risco de DAC, tanto nos indivíduos assintomáticos com nos doentes coronários.
- Polimorfismos do Gene da Paraoxonase Humana e Risco de Doença CoronáriaPublication . Mendonça, MI; Reis, RP; Freitas, AI; Sousa, AC; Pereira, A; Faria, P; Gomes, S; Silva, B; Santos, N; Serrão, M; Ornelas, I; Freitas, S; Araújo, JJ; Brehm, A; Cardoso, AAIntrodução: As doenças complexas como a doença das artérias coronárias (DAC), a hipertensão e a diabetes, são usualmente causadas pela susceptibilidade individual a múltiplos genes, factores ambientais e pela interacção entre eles. As enzimas da paraoxonase humana (PON), particularmente a PON1, têm sido implicadas na patogenia da aterosclerose e da DAC. Dois polimorfismos comuns na região codificante do gene, com substituição Glutamina (Q) /Arginina (R) na posição 192 e Leucina /Metionina na posição 55 influenciam a actividade da PON1. Vários estudos têm investigado a associação entre os polimorfismos da PON1 e a DAC, com resultados contraditórios. Objectivo: 1- Avaliar a associação dos polimorfismos da PON1 com o risco de DAC. 2-Estudar a interacção destes polimorfismos com outros situados em genes candidatos diferentes, na susceptibilidade para o aparecimento da DAC. Material e Métodos: Estudámos em 298 doentes coronários e 298 controlos saudáveis, através de um estudo caso/controlo, o risco de DAC associado aos polimorfismos da PON1, 192Q/R e 55L/M. Numa segunda fase avaliámos o risco das interacções polimórficas PON1 192 RR + MTHFR 1298 AA; PON1 192 R/R + ECA DD; PON1 192 R/R + ECA 8 GG. Finalmente construímos um modelo de regressão logística (no qual entraram todas as variáveis genéticas, ambientais e bioquímicas, que tinham mostrado significância estatística na análise univariada), para determinar quais as que se relacionavam de forma significativa e independente com DAC. Resultados: Verificámos que o genótipo PON1 55 MM tinha uma distribuição superior na população doente mas não atingia significância estatística como factor de risco para DAC. O PON1 199 RR apresentou um risco relativo 80% superior relativamente à população que o não possuía (p=0,04). A interacção da PON1 192 RR e da MTHFR 1298 AA, polimorfismos sedeados em genes diferentes, apresentou um risco relativo de DAC de 2,76 (OR=2,76;IC=1,20- 6,47; P=0,009), bastante superior ao risco de cada polimorfismo isolado, assim como a associação da PON1 RR + ECA DD (com polimorfismos também sedeados em genes diferentes), que apresentou um risco 337% superior relativamente aos que não possuíam esta associação (OR=4,37;IC=1,47- 13,87; P=0,002). Da mesma forma a associação entre a PON1 RR e ECA 8 GG, revelou um risco ainda mais elevado (OR=6;23; IC=1,67- 27,37; P<0,001). Após modelo de Regressão Logística as variáveis que ficaram na equação representando factores de risco significativos e independentes para DAC, foram os hábitos tabágicos, doença familiar, diabetes, fibrinogénio, Lp (a) e a associação PON1 192 RR + ECA 8 GG. Esta última associação apresentou, na regressão logística, um OR=14,113; p=0,018 Conclusões: O genótipo PON1 192 RR apresentou, se avaliado isoladamente, um risco relativo de DAC 80% superior relativamente à população que não possuía este genótipo. A associação deste polimorfismo com outros polimorfismos sedeados em genes diferentes, codificando para diferentes enzimas e pertencendo a sistemas fisiopatológicos distintos (MTHFR1298 AA, ECA DD e ECA 8 GG), aumentou sempre o risco de eclosão da DAC. Após correcção para os outros factores de risco clássicos e bioquímicos, a associação PON1 192 RR + ECA 8 GG, continuou a ser um factor de risco significativo e independente para CAD.