SESARAM - C - Unidade de Investigação Dr.ª Maria Isabel Mendonça
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- Genetic information improves the prediction of major adverse cardiovascular events in the GENEMACOR populationPublication . Mendonca, Maria Isabel; Henriques, Eva; Borges, Sofia; Sousa, Ana Célia; Pereira, Andreia; Santos, Marina; Temtem, Margarida; Freitas, Sónia; Monteiro, Joel; Sousa, João Adriano; Rodrigues, Ricardo; Guerra, Graça; Palma Reis, RobertoThe inclusion of a genetic risk score (GRS) can modify the risk prediction of coronary artery disease (CAD), providing an advantage over the use of traditional models. The predictive value of the genetic information on the recurrence of major adverse cardiovascular events (MACE) remains controversial. A total of 33 genetic variants previously associated with CAD were genotyped in 1587 CAD patients from the GENEMACOR study. Of these, 18 variants presented an hazard ratio >1, so they were selected to construct a weighted GRS (wGRS). MACE discrimination and reclassification were evaluated by C-Statistic, Net Reclassification Index and Integrated Discrimination Improvement methodologies. After the addition of wGRS to traditional predictors, the C-index increased from 0.566 to 0.572 (p=0.0003). Subsequently, adding wGRS to traditional plus clinical risk factors, this model slightly improved from 0.620 to 0.622 but with statistical significance (p=0.004). NRI showed that 17.9% of the cohort was better reclassified when the primary model was associated with wGRS. The Kaplan-Meier estimator showed that, at 15-year follow-up, the group with a higher number of risk alleles had a significantly higher MACE occurrence (p=0.011). In CAD patients, wGRS improved MACE risk prediction, discrimination and reclassification over the conventional factors, providing better cost-effective therapeutic strategies.
- Epicardial Adipose Tissue: The Genetics Behind an Emerging Cardiovascular Risk MarkerPublication . Sousa, João Adriano; Mendonca, Maria Isabel; Serrão, Marco; Borges, Sofia; Henriques, Eva; Freitas, Sónia; Tentem, Margarida; Santos, Marina; Freitas, Pedro; Ferreira, António; Guerra, Graça; Drumond, António; Palma Reis, RobertoEvidence points epicardial adipose tissue (EAT) as an emerging cardiovascular risk marker. Whether genetic polymorphisms linked with atherosclerosis are associated with higher EAT is still unknown. We aim to assess the role of genetic burden of atherosclerosis and its association to EAT in a cohort of asymptomatic individuals without coronary disease. A total of 996 participants were prospectively enrolled in a single Portuguese center. EAT volume was measured by Cardiac Computed Tomography and participants were distributed into 2 groups, above and below median EAT. SNPs were genotyped and linked to their respective pathophysiological axes. A multiplicative genetic risk score (mGRS) was constructed, representing the genetic burden of the studied SNPs. To evaluate the association between genetics and EAT, we compared both groups by global mGRS, mGRS by functional axes, and SNPs individually. Individuals above-median EAT were older, had a higher body mass index (BMI) and higher prevalence of hypertension, metabolic syndrome, diabetes, and dyslipidemia. They presented higher GRS, that remained an independent predictor of higher EAT volumes. The group with more EAT consistently presented higher polymorphic burden across numerous pathways. After adjustment, age, BMI, and mGRS of each functional axis emerged as independently related to higher EAT volumes. Amongst the 33 SNPs, MTHFR677 polymorphism emerged as the only significant and independent predictor of higher EAT volumes. Patients with higher polymorphism burden for atherosclerosis present higher EAT volumes. We present the first study in a Portuguese population, evaluating the genetic profile of EAT through GWAS and GRS, casting further insight into this complicated matter.
- Serviço de Formação e Investigação - Formação e DesenvolvimentoPublication . Sousa, Ana Célia
- Preditores clínicos, bioquímicos e geneticos e incidência de eventos adversos após o diagnóstico de doença coronáriaPublication . Pereira, Andreia; Palma dos Reis, Roberto; Monteiro, Joel Ponte; Neto, Micaela Rodrigues; Rodrigues, Ricardo; Henriques, Eva; Rodrigues, Mariana; Guerra, Graça; Ornelas, Ilídio; Freitas, Carolina; Pereira, Décio; Mendonça, Maria IsabelVários factores e marcadores bioquímicos têm sido utilizados para a estratificação de risco das populações. Pretende-se comparar factores de risco standard com marcadores bioquímicos e genéticos na ocorrência de eventos secundários após o 1º diagnóstico de Doença Coronária por Angiografia. MÉTODOS: Em 1549 doentes com Doença coronária epicárdica significativa (>50% em pelo menos um vaso), com idade média 53,3 ± 8,0 e 79,1% do sexo masculino, com seguimento médio de 55,4 meses, determinaram-se os eventos secundários (MACE) ocorridos neste período: Revascularização (Target Vessel Revascularization (TVR), Target Lesion Revascularization (TLR), nova PTCA e CABG, EAM, AVC, Insuficiência Cardíaca (IC) e Mortalidade de causa cardiovascular. Foi realizada uma regressão logística multivariada com as 19 variáveis significativas obtidas após análise univariada que incluíram variantes genéticas, marcadores bioquímicos, dados do exame objectivo e factores de risco cardiovascular. RESULTADOS: 466 doentes tiveram eventos secundários durante o seguimento, dos quais 7,2% TVR, 6,5% TLR, 10% EAM, 6,5% Insuficiência cardíaca, 14,1% re PTCA, 2,9% AVC e 6,9% Mortalidade CV. A variante PON 192 QQ associou-se com Enfarte do Miocárdio (OR=1,408; IC: 1,007-1,969; p=0,045), a variante IGF2BP2 TT associou-se com IC (OR=1,801; IC: 1,027-3,161; p=0,038), e AVC (OR=2,361; IC: 1,115-5,000; p=0,021). A variante do locus 9p21 CC com nova PTCA (OR=1,377; IC: 1,024-1,851; p=0,034), o PPARG CC com TLR (OR=2,241; IC: 1,074-4,676; p=0,027) e as seguintes variantes com TVR PSRC1 AA (OR=1,635; IC: 1,066-2,506; p=0,023), CDKN2B GG (OR=1,524; IC: 1,035-2,243; p=0,032), PPARG CC (OR=1,964; IC: 1,010-3,817; p=0,043), KIF6 GG (OR=1,791; IC: 1,085-2,958; p=0,021) e AT1R AC+CC (OR=1,499; IC: 1,019-2,205; p=0,039). Os preditores multivariados de eventos mais significativos foram o sedentarismo (OR=1,564; p<0,0001) e a Diabetes (OR=1,342; p=0,016), a Frequência cardíaca (OR=1,015; p=0,002) e a ApoB (OR=1,005; p=0,004). Conclusões: Com o presente trabalho identificámos que a variante genética 9p21 já amplamente associada com DC associou-se com necessidade de revascularização no seguimento bem como com Insuficiência cardíaca. A Diabetes, a frequência cardíaca e o perfil lipídico, apesar da intervenção farmacológica, mantém risco independente residual. Este trabalho sugere uma prevenção secundária particularmente cuidadosa nos doentes coronários portadores de polimorfismos de risco, bem como uma intervenção reforçada no controlo de diabetes, lípidos e FC.
- Score genético, história familiar de DC precoce e factores de risco cardiovascularPublication . Pereira, Andreia; Palma dos Reis, Roberto; Rodrigues Neto, Micaela; Rodrigues, Ricardo; Monteiro, Joel ponte; Freitas, Sónia; Rodrigues, Mariana; Freitas, Ana Isabel; Ornelas, Ilídio; Borges, Sofia; Pereira, Décio; Mendonça, Maria IsabelEstima-se que 50% da etiopatogénese da DC possa ser explicada por factores genéticos. A história familiar de Doença Coronária precoce tem sido utilizada como marcador equivalente de predisposição genética para DC. Pretende-se avaliar se a associação da HF de DC precoce, aos FRCV e ao Score de Risco Genético aumenta o poder preditor basal. Métodos: Em 2888 participantes no estudo GENEMACOR foi investigada a HF. Os FRCV foram determinados de acordo com os standards Internacionais. O SGM individual foi determinado pelo produto dos OR das 33 variantes genéticas estudadas associadas com a DC. Foram desenhadas as curvas ROC (Receiver Operating Curves) e calculadas as AUC (Areas Under Curve). A percentagem de doentes reclassificados foi calculada com recurso ao NET RECLASSIFICATION INDEX. A comparação das curvas AUC foi feita com recurso ao teste de DeLong. Resultados: A AUC para a HF foi de 0,556, para os FRCV foi de 0,738 e para o SGM foi de 0,606. A associação do SGM com FRCV demonstrou incremento preditivo com elevação da AUC para 0,758; p<0,0001. A associação da HF com SRG e com FRCV demonstrou aumentar o poder preditivo basal obtendo uma AUC=0,764; p<0,0001. A comparação entre a HF e o SGM ao associarmos cada um deles aos FRCV mostra que o poder preditivo do score genético é mais relevante do que ao adicionar a HF. A curva juntando os FRCV e a HF é AUC=0,749 e juntando o SGM com os FRCV é AUC=0,758 e o teste de DeLong revelou significância (p=0,034). CONCLUSÕES: A utilização da informação dada pelos doentes sobre HF não parece ser um bom substituto da informação genética individual. O SRG aumenta de forma significativa o grau de predição para DC conferido pelos factores de risco cardiovascular habituais.
- Polimorfismos Genéticos e MACEPublication . Monteiro, Joel Ponte; Mendonça, Maria Isabel; Pereira, Andreia; Rodrigues, Ricardo; Neto, Micaela Rodrigues; Sousa, Ana Célia; Henriques, Eva; Rodrigues, Mariana; Ornelas, Ilídio; Freitas, Carolina; Pereira, Décio; Palma dos Reis, RobertoVários estudos têm avaliado, com resultados por vezes contraditórios, os polimorfismos genéticos associados ao aparecimento de doença das artérias coronárias (DAC). Por outro lado, desconhecem-se os polimorfismos associados ao aparecimento de complicações “major” após o diagnóstico desta doença. MÉTODOS: Em 1549 doentes com Doença coronária epicárdica significativa (>50% em pelo menos um vaso), com idade média 53,3 ± 8,0 e 79,1% do sexo masculino, com seguimento médio de 55,4 meses, determinaram-se os com MACE (necessidade de revascularização após o acidente índex, EAM, AVC, Insuficiência Cardíaca e Mortalidade de causa cardiovascular). Analisou-se depois, por estudo de casos (doentes com MACE) e controlos (doentes sem MACE), os polimorfismos genéticos, eventualmente ligados ao aparecimento de MACE. RESULTADOS: 466 dos doentes (30,1%) tiveram eventos secundários durante o seguimento. Os factores genéticos que se associaram significativamente com a ocorrência de MACE após a alta com o diagnóstico de EAM, foram TCF21 CG+CC (OR=1,538; IC (1,015 – 2,331); p=0,041), IGF2BP2 TT (OR=1,433; IC (1,012 – 2,028); p=0,042), HNF4A GG, (OR=0,206; IC (0,063 – 0,676); p=0,004), PON 192 QQ (OR=1,312; IC (1,055 – 1,631); p=0,015) e Locus 9p21 CC (OR=1,304; IC (1,037 – 1,640); p=0,023). Todos os outros polimorfismos não apresentaram relação com o aparecimento de complicações “major” após o enfarte do miocárdio. Na análise multivariada, apenas o gene HNF4A GG manteve a significância estatística, com OR = 0,185; p=0,005. Conclusões: o presente trabalho realça a possibilidade dos polimorfismos genéticos poderem não só prever o aparecimento de DAC, mas também o aparecimento das suas complicações. Refira-se que, em alguns casos, factores genéticos descritos como levando ao aparecimento de doença das coronárias podem não ser muito agressivos e ser protectores, mesmo em análise multivariada, em relação às suas complicações (HNF4A GG, com OR=0,185; p=0,005).
- RISCO PARA DOENÇA CORONÁRIA DE ACORDO COM DECIS DO SCORE GENÉTICO, IDADE E FACTORES DE RISCO CARDIOVASCULAR: ESTUDO POPULACIONAL GENEMACORPublication . Pereira, Andreia; Mendonça, Maria Isabel; Rodrigues, Ricardo; Monteiro, Joel ponte; Neto, Micaela Rodrigues; Freitas, Sónia; Henriques, Eva; Freitas, Ana Isabel; Ornelas, Ilidio; Borges, Sofia; Pereira, Decio; Palma dos Reis, RobertoOs factores de risco cardiovascular, a idade e a prediposição genética interagem na fisiopatogénese da Doença Coronária (DC) Precoce. Pretende-se avaliar a associação dum Score Genético Multiplicativo (SGM) com DC, e estudar a distribuição dos FRCV e a idade de acordo com a informação genética. MÉTODOS: O estudo populacional GENEMACOR inclui 2888 participantes, com idade média de 53,0±7,9 anos, 77,8% do sexo masculino divididos entre 1566 doentes com Doença Coronária documentada por angiografia e 1322 controlos equiparados por grupo etário e sexo. A genotipagem e determinação da frequência alélica do alelo menor nos participantes foram realizadas para 33 variantes genéticas para DC com recurso a primers específicos e com a técnica TaqMan (Applied Biosystems). Foram calculadas as associações com DC de acordo com os decis do score genético multiplicativo (SGM). Foram determinados os respectivos OR e IC. Fez-se uma análise multivariada do SGM e FRCV. RESULTADOS: A mediana do SRG na população foi de 0,36 (0,04-9,29) (5ºdecil). Não se detectaram diferenças quanto à mediana do SGM entre o sexo masculino (0,41 (0,03 – 7,74)) e feminino (0,43 (0,04 – 9,29)), p=0,725 nem nos diferentes grupos etários (p=0,304). O grupo mais jovem apresentou menos FRCV (1.76) do que o grupo mais idoso (2,20, p>0,0001). Os participantes do 1º decil de SGM estavam geneticamente protegidos para DC (OR 0,62 IC 0,439-0,853, p=0.004). Apartir do 6º decil do SGM encontraram-se OR crescentes para DC. Os doentes no 10º decil do SGM apresentaram OR de 2,472 (1,75-3,48) p<0,0001 para DC. Por análise multivariada o SGM foi independente dos factores de risco tradicionais. (OR=1,799 IC 1,524-2,123, p<0,0001). A idade não foi preditor independente para DC no modelo multivariado. CONCLUSÃO: Na nossa população o SGM associou-se com DC de forma crescente passando de protector a risco apartir do 6ºdecil. O SGM foi um preditor independente dos factores de risco cardiovascular e do grupo etário.
- A importância do polimorfismo da alfa aducina no risco de hipertensão arterial essencial nos individuos de baixa ingestão salinaPublication . Sousa, Ana Célia; Palma dos Reis, Roberto; Pereira, Andreia; Nascimento, Rafael; Góis, Teresa; Guerra, Graça; Rodrigues, Mariana; Henriques, Eva; Freitas, Carolina; Ornelas, Ilídio; Pereira, Décio; Mendonça, Maria IsabelIntrodução: A variante genética do gene da alfa aducina rs4961, ligado à gestão do sal a nível do rim, tem sido descrita como fator de risco para hipertensão arterial essencial (HTE) com resultados controversos. Vários estudos demonstraram que a ingestão de alto teor de sal se associa com a HTE, doença cardiovascular e renal. O contributo genético no desenvolvimento de HTE, em indivíduos com baixa ingestão salina, está ainda pouco definido. Objetivo: Pretendemos avaliar a importância da variante genética da alfa aducina (rs4961) no desenvolvimento de HTE em indivíduos com baixa ingestão salina. Métodos: Seleccionados para o estudo 1614 indivíduos, idade média 50,6±8,2 e divididos em dois grupos consoante tinham ou não HTE, um com 817 hipertensos e outro com 797 controlos. Todos colheram sangue para exames bioquímicos e para análises genéticas. Estudado o polimorfismo rs4961 da alfa aducina em ambos os grupos e avaliada, no grupo dos hipertensos, a excreção renal de sódio na urina de 24 horas, que de acordo com a bibliografia se associa com a ingestão de sódio. Os valores da excreção renal de sódio foram divididos em tercis. Comparada a frequência do genótipo Trp460Trp com a do Gly460Gly do 1º tercil (mais baixo valor de excreção sódio) com a frequência dos mesmos polimorfismos no grupo dos controlos. O mesmo procedimento em relação ao 3º tercil (mais alto valor de excreção sódio). Usado o teste de t de Student para variáveis contínuas e os odds ratio e intervalos de confiança da variante genética nos dois grupos. A análise dos dados foi feita pelo SPSS versão 19.0. Resultados: O genótipo Trp460Trp da alfa aducina foi mais frequente no grupo dos hipertensos com baixa excreção de sal (≤153mEq/24h) em relação aos controlos com significância estatística, odds ratio de 3,29 (IC a 95% 1,38 -7,84; p=0,004) e não influenciou o aparecimento de HTA nos indivíduos hipertensos com alta excreção de sal (≥181mEq/24h), odds ratio de 1,47 (IC a 95% 0,50-4,35; p=0,480). Conclusões: A variante rs4961 da alfa aducina é fator de risco de aparecimento de HTE nos indivíduos com baixa excreção de sal, mas não aumentou a susceptibilidade para HTE nos indivíduos com alta excreção salina. Com este estudo podemos comprovar que o contributo genético no desenvolvimento de HTE é mais importante nos indivíduos com baixa ingestão salina em relação aos com alta ingestão, já que nestes existe um fator ambiental que explica o aparecimento de HTE.
- Sinergismo dos polimorfismos do balanço de sódio no risco de aparecimento de hipertensão arterial essencialPublication . Sousa, Ana Célia; Palma dos Reis, Roberto; Pereira, Andreia; Gouveia, Sara; Spinola, Adelaide; Freitas, Ana Isabel; Rodrigues, Mariana; Borges, Sofia; Freitas, Carolina; Ornelas, Ilidio; Pereira, Decio; Mendonça, Maria IsabelIntrodução: Os polimorfismos que interferem no balanço de sódio e água a nível do rim têm sido descritos na literatura como associados ao aumento do risco de Hipertensão arterial essencial (HTE), sendo os polimorfismos da alfa aducina (ADD1 G460W) e o do Canal epitelial do sódio (SNN1 A173G) dos mais estudados. No entanto poucos estudos há, que estudem o sinergismo entre eles no risco de HTE.Objectivos: Com o presente trabalho pretendemos avaliar se existe sinergismo de dois polimorfismos que interferem no balanço de sódio e água no risco de aparecimento de hipertensão arterial.Métodos: Com uma amostra de 1614 indivíduos com idade média de 50,6 ± 8,2, foi efectuado um estudo caso/controlo consoante apresentavam ou não HTE. Obtivemos um grupo de 817 hipertensos e outro de 797 controlos. Todos os indivíduos colheram sangue para exames bioquímicos e genéticos tendo sido avaliados em ambos os grupos, os polimorfismos ADD1 (G460W) e SNN1G (A173G). As variáveis contínuas foram apresentadas pela respetiva média ± DP. Calculamos o odds ratio caso/controlo e respectivos intervalos de confiança a 95% de cada uma das variantes individualmente. Associamos a variante genética da ADD1 (W460W) com a do canal epitelial de sódio SNN1G G173G) e foi calculado o odds ratio e intervalos de confiança a 95% desta associação. A análise dos dados foi feita através da utilização do software estatístico SPSS for Windows versão 19.0. Usamos como limiar de significância o valor de p < 0,05.Resultados: O genótipo W460W da alfa aducina foi mais frequente no grupo dos hipertensos em relação aos controlos (odds ratio 2,50 (IC95% 1,19-5,24; p = 0,016). O genótipo G173G do polimorfismo do canal epitelial do sódio não teve significância estatística entre ambos os grupos (odds ratio 0,98 (IC95% 0,75-1,28; p = 0,882). Quando associamos as duas variantes genéticas e calculamos o risco de ter HTE, obtemos significância estatística e com odds ratio de 6,43 (IC95% 1,45-28,57; p = 0,005). Conclusões: Concluímos que o polimorfismo ADD1 (G460W) é factor de risco de aparecimento de HTE, com significância estatística e o SNN1G (A173G) só por si não se associa ao aparecimento de HTE. Mas quando associamos estes dois polimorfismos o risco de HTE aumenta (OR de 6,4). Estes resultados levam-nos a concluir que a HTE não é explicada de forma simples com um único polimorfismo, já que existem efeitos sinérgicos entre os genes que favorecem o desenvolvimento da mesma
- "Número de variantes genética necessárias para melhorar a capacidade preditiva da existência de doença coronária: estudo Genemacor"Publication . Pereira, Andreia; Mendonça, Maria Isabel; Neto, Micaela Rodrigues; Rodrigues, Ricardo; Monteiro, Joel Ponte; Henriques, Eva; Freitas, Sónia; Guerra, Graça; Ornelas, Ilidio; Freitas, Carolina; Pereira, Décio; Reis, Roberto Palma dos
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