Browsing by Author "Freitas, AI"
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- Associação independente da variante rs1333049, no locus 9p21, com a doença coronária, numa população portuguesaPublication . Mendonça, Isabel; Reis, RP; Pereira, A; Café, H; Serrão, M; Sousa, AC; Freitas, AI; Guerra, G; Freitas, S; Freitas, C; Ornelas, I; Brehm, A; Araújo, JJIntrodução: Estudos recentes de associação genómica em larga escala (GWAS) identificaram vários polimorfismos de um único nucleótido (SNP), localizados no locus 9p21, associados com doença arterial coronária (DAC). De entre eles o SNP rs1333049 demonstrou uma associação consistente com a DAC tendo sido reproduzida, com sucesso, em várias populações. Objectivo: Investigar se a nova variante rs1333049, no cromossoma 9p21, é um factor de risco independente para DAC, na população Portuguesa. Material e métodos: Estudo caso-controlo, que incluiu 1406 indivíduos, 723 doentes coronários internados consecutivamente (idade média de 53,7±8,9 anos 79,9% do sexo masculino) e 683 controlos sem doença coronária (idade média de 53,3±10,5 anos, 73,9 % do sexo masculino) seleccionados para não serem significativamente diferentes quanto ao sexo e idade. Estudou-se o SNP rs1333049, em todos os indivíduos, com recurso à técnica convencionada de PCR combinada com a técnica TaqMan (Applied Biosystems). Determinou-se a distribuição alélica e genotípica (C/G), odds ratio e respectivo intervalo de confiança para risco de DAC. Foi construído um modelo de regressão logística forward wald ajustado para a idade, sexo, factores de risco convencionais, marcadores bioquímicos e genótipos em estudo, afim de avaliar quais as variáveis associadas de forma significativa e independente com DAC. Resultados: 60% dos doentes coronários e 53% dos controlos apresentaram o alelo C (OR=1,33; p=0,0002), 35,7% dos doentes e 29,3% dos controlos tinham o genótipo homozigoto CC (OR=1,34;p=0,010). O heterozigoto CG estava presente em 48,1% dos doentes e 47% nos controlos, não atingindo significância estatística, para risco vascular (OR=1,05;p=0,670). Após análise multivariada de regressão logística o genótipo CC do cromossoma 9p21 ficou na equação com um OR=1,7, p=0,018 e o genótipo heterozigoto CG com um OR=1,5, p=0,048. Conclusão: Com o presente trabalho replicou-se, numa população portuguesa, o risco coronário ligado à nova variante rs1333049 do cromossoma 9p21. A robustez deste genótipo, tanto em homo como em heterozigotia, tem sido consistente e relevante na estratificação de risco para a DAC, mesmo em contextos populacionais muito diversos. Nestas circunstâncias, a utilização do genótipo CC ou CG poderá vir a revelar-se útil para a previsão do risco de DAC na nossa população.
- Interacção entre o polimorfismo 192 da paraoxonase e os baixos níveis de colesterol-HDL no risco de doença coronáriaPublication . Mendonça, MI; dos Reis, RP; Freitas, AI; Pereira, A; Sousa, AC; Freitas, S; Ornelas, I; Freitas, C; Brehm, A; Araújo, JJA doença coronária (DC) é a principal causa de mortalidade nos países desenvolvidos. O aumento da peroxidação lipídica está associado com a progressão acelerada da arteriosclerose. A Paraoxonase (PON1) é uma enzima antioxidante, que protege contra a peroxidação lipídica e a DC. A actividade da PON1 está sob controlo genético e a sua base molecular consiste num polimorfismo do gene da PON1 que apresenta duas isoformas comuns: a forma nativa, Q (192 Gln) com elevada capacidade de protecção das LDL da peroxidação lipídica in vitro, e a isoforma mutada R (192 Arg) com baixa capacidade de protecção. Objectivo: O objectivo deste trabalho foi investigar a interacção entre o alelo R do gene da PON 1 e os níveis plasmáticos baixos de colesterol HDL, no risco do aparecimento da DC. Métodos: Participaram no estudo 818 indivíduos, 298 doentes coronários com idade média 55.0±10.3 anos, 78.9% do sexo masculino, e 520 controlos, com uma idade média de 53.3±11, 7 anos, 72, 5% do sexo masculino, tendo casos e controlos sido emparelhados por idade e sexo. Foi considerado um valor
- A Interacção Gene-Gene Afecta o Risco de Doença CoronáriaPublication . Mendonça, MI; dos Reis, RP; Freitas, AI; Sousa, AC; Pereira, A; Faria, P; Gomes, S; Silva, B; Santos, N; Serrão, M; Ornelas, I; Freitas, S; Freitas, C; Araújo, JJ; Brehm, A; Cardoso, AAIntrodução: Existem vários estudos que comparam doentes coronários e controlos, no sentido de determinar quais os polimorfismos que apresentam risco acrescido de doença das artérias coronárias (DC). Os seus resultados têm sido muitas vezes contraditórios, mas apresentam uma limitação suplementar: avaliam os polimorfismos um a um, quando na natureza os polimorfismos não existem isolados. Põe-se a questão se serão mais importantes associações de polimorfismos mutados no mesmo gene ou em genes diferentes. Objectivo: Com o presente trabalho pretendemos avaliar o risco da associação de polimorfismos em termos de aparecimento de DC no mesmo gene ou em genes diferentes. Metodologia: Estudámos em 298 doentes coronários e 298 controlos sãos o risco associado aos polimorfismos (genótipos considerados de risco), DD da Enzima de Converaão da Angiotensina (ECA) I/D; GG da ECA 8, MM do Angiotensinogénio (AGT) 174; TT do AGT 235; TT da Metiltetrahidrofolato Reductase (MTHFR) 677; AA da MTHFR 1298;RR da Paraoxonase1 (PON1) 192 e MM da PON1 55. Posteriormente avaliámos o risco ligado às associações no mesmo gene (DD da ECA + GG da ECA 8; MM do AGT174 + TT do AGT 235; TT da MTHFR 677 + AA da MTHFR 1298). Finalmente, nos polimorfismos que isoladamente apresentavam significância, avaliámos o risco das associações de polimorfismos a níveis funcionais diferentes (ECA + AGT; ECA + MTHFR; ECA + PON1. Finalmente através de um modelo de regressão logística fomos determinar quais as variáveis que se relacionavam de forma significativa e independente com a DC. Resultados: Os polimorfismos isolados como: ECA DD [P<0.0001], ECA 8 GG [P=0,023], e MTHFR 1298 AA [P=0,049]), apresentaram uma frequência mais elevada nos casos, associando-se de forma significativa ao grupo com DC. A associação de polimorfismos no mesmo gene não teve efeito sinergístico ou aditivo e não aumentou o risco de DC. A associação polimórfica em genes diferentes aumentou o risco de DC quando comparada com o risco do polimorfismo isolado. No caso da associação da ECA DD ou ECA 8 GG com a PON1 192 RR, o risco quadruplicou (OR passou de 1,8 para 4,2). Após regressão logística o hábito tabágico, a história familiar, o fibrinogénio, diabetes, a associação ECA DD ou ECA 8 GG com a MTHFR 1298 AA e a interacção ECA DD ou ECA 8 GG com a PON1 192 RR permaneceram na equação, mostrando ser factores de risco independente para DC. Conclusões: A associação de polimorfismos mutados no mesmo gene nunca aumentou o risco do polimorfismo isolado. A associação com interacção de polimorfismos mutados em genes diferentes, pertencentes a sistemas fisiopatológicos e enzimáticos diferentes, esteve sempre associada a maior risco do que cada polimorfismo por si. Este trabalho levanta, pela primeira vez, a possibilidade de tentativa de compreensão do risco genético coronário em conjunto e não de cada polimorfismo por si.
- Polimorfismos do Gene da Paraoxonase Humana e Risco de Doença CoronáriaPublication . Mendonça, MI; Reis, RP; Freitas, AI; Sousa, AC; Pereira, A; Faria, P; Gomes, S; Silva, B; Santos, N; Serrão, M; Ornelas, I; Freitas, S; Araújo, JJ; Brehm, A; Cardoso, AAIntrodução: As doenças complexas como a doença das artérias coronárias (DAC), a hipertensão e a diabetes, são usualmente causadas pela susceptibilidade individual a múltiplos genes, factores ambientais e pela interacção entre eles. As enzimas da paraoxonase humana (PON), particularmente a PON1, têm sido implicadas na patogenia da aterosclerose e da DAC. Dois polimorfismos comuns na região codificante do gene, com substituição Glutamina (Q) /Arginina (R) na posição 192 e Leucina /Metionina na posição 55 influenciam a actividade da PON1. Vários estudos têm investigado a associação entre os polimorfismos da PON1 e a DAC, com resultados contraditórios. Objectivo: 1- Avaliar a associação dos polimorfismos da PON1 com o risco de DAC. 2-Estudar a interacção destes polimorfismos com outros situados em genes candidatos diferentes, na susceptibilidade para o aparecimento da DAC. Material e Métodos: Estudámos em 298 doentes coronários e 298 controlos saudáveis, através de um estudo caso/controlo, o risco de DAC associado aos polimorfismos da PON1, 192Q/R e 55L/M. Numa segunda fase avaliámos o risco das interacções polimórficas PON1 192 RR + MTHFR 1298 AA; PON1 192 R/R + ECA DD; PON1 192 R/R + ECA 8 GG. Finalmente construímos um modelo de regressão logística (no qual entraram todas as variáveis genéticas, ambientais e bioquímicas, que tinham mostrado significância estatística na análise univariada), para determinar quais as que se relacionavam de forma significativa e independente com DAC. Resultados: Verificámos que o genótipo PON1 55 MM tinha uma distribuição superior na população doente mas não atingia significância estatística como factor de risco para DAC. O PON1 199 RR apresentou um risco relativo 80% superior relativamente à população que o não possuía (p=0,04). A interacção da PON1 192 RR e da MTHFR 1298 AA, polimorfismos sedeados em genes diferentes, apresentou um risco relativo de DAC de 2,76 (OR=2,76;IC=1,20- 6,47; P=0,009), bastante superior ao risco de cada polimorfismo isolado, assim como a associação da PON1 RR + ECA DD (com polimorfismos também sedeados em genes diferentes), que apresentou um risco 337% superior relativamente aos que não possuíam esta associação (OR=4,37;IC=1,47- 13,87; P=0,002). Da mesma forma a associação entre a PON1 RR e ECA 8 GG, revelou um risco ainda mais elevado (OR=6;23; IC=1,67- 27,37; P<0,001). Após modelo de Regressão Logística as variáveis que ficaram na equação representando factores de risco significativos e independentes para DAC, foram os hábitos tabágicos, doença familiar, diabetes, fibrinogénio, Lp (a) e a associação PON1 192 RR + ECA 8 GG. Esta última associação apresentou, na regressão logística, um OR=14,113; p=0,018 Conclusões: O genótipo PON1 192 RR apresentou, se avaliado isoladamente, um risco relativo de DAC 80% superior relativamente à população que não possuía este genótipo. A associação deste polimorfismo com outros polimorfismos sedeados em genes diferentes, codificando para diferentes enzimas e pertencendo a sistemas fisiopatológicos distintos (MTHFR1298 AA, ECA DD e ECA 8 GG), aumentou sempre o risco de eclosão da DAC. Após correcção para os outros factores de risco clássicos e bioquímicos, a associação PON1 192 RR + ECA 8 GG, continuou a ser um factor de risco significativo e independente para CAD.