Publication
Effects of the oral antidiabetic sitagliptin on thymic T-cell subsets of an animal model of multiple sclerosis
| datacite.subject.fos | Ciências Médicas | pt_PT |
| dc.contributor.advisor | Viana, Sofia Andreia Domingues | |
| dc.contributor.advisor | Rosa, Manuel Amaro dos Santos | |
| dc.contributor.author | Couceiro, Patrícia Isabel Figueiredo | |
| dc.date.accessioned | 2022-11-03T14:23:41Z | |
| dc.date.available | 2022-11-03T14:23:41Z | |
| dc.date.issued | 2022 | |
| dc.date.submitted | 2022-06-29 | |
| dc.description.abstract | Introdução: A Esclerose Múltipla (EM) é uma das principais causas de incapacidade neurológica em adultos jovens. A par com o contexto autoimune, os doentes com EM apresentam uma involução tímica precoce e alteração da homeostase das células T CD4 que parecem aumentar a suscetibilidade do doente à auto-reatividade. Os tratamentos disponíveis são apenas sintomáticos e não mitigam os processos centrais da doença: desmielinização e remielinização. Contudo, estudos recentes associam a inibição farmacológica do alvo CD26/DPP-IV com uma diminuição da incidência, início dos sintomas e gravidade geral da doença. Objetivo: Dado o envolvimento do CD26/DPP-IV na maturação das células T no timo, no processo auto-reativo das células T e na inflamação autoimune, este trabalho visou avaliar o efeito de um inibidor da DPP-IV o antidiabético oral sitagliptina na modulação da involução tímica e respetivo benefício farmacológico num ensaio pré-clínico de EM. Methods: Murganhos C57BL/6 adultos foram submetidos ao modelo de EM induzido por cuprizona. A sitagliptina foi administrada oralmente numa dose de 50mg/Kg de peso corporal. A caracterização da morte de células do timo (7-AAD) e subpopulações de células T (coloração extracelular CD4, CD8, CD3) foi realizada por citometria de fluxo. A expressão de genes que codificam proteínas associadas à mielina (MBB, PLP; cerebelo) foi analisada por RT-PCR. As experiências com animais receberam aprovação (# 12/2018) pelo organismo local (iCBR-FMUC) de Bem-Estar Animal (ORBEA). Resultados: A sitagliptina promoveu a involução tímica durante a fase de desmielinização da doença, caracterizada por i) uma reversão do aumento global do ratio CD3high/low (sugerindo um bloqueio da maturação das células T) e ii) um fenótipo dominante de células T CD8+/CD3high. Surpreendentemente, a sitagliptina bloqueou a remielinização cerebelar espontânea induzida por suspensão da cuprizona. Conclusões: Estes resultados permitem-nos concluir que a regeneração tímica e a remielinização central são processos que, embora simultâneos, são independentes. É improvável que uma intervenção com sitagliptina se traduza em ganhos terapêuticos neste modelo animal de EM. Estudos futuros serão necessários para avaliar o potencial dos inibidores da DPP-IV nas doenças autoimunes, permitindo revelar efeitos secundários plausíveis, que ainda carecem de esclarecimento. | pt_PT |
| dc.description.abstract | Introduction: MS is one of the leading causes of neurological disability in young adults. Besides autoimmune inflammation, MS patients display early thymic involution and perturbed naïve CD4 T-cell homeostasis that seem to increase patient’s susceptibility to autoreactivity. Available treatments are only symptomatic and do not tackle the core of the disease: demyelination along with spontaneous remyelination. Notably, thepharmacological inhibition of CD26/DPP-IV was correlated with a decreased incidence, onset of symptoms and overall disease severity. Aim: Given the involvement of CD26/DPP-IV on thymic T cell maturation, autoreactive T cells activation and autoimmune inflammation, the current work aimed to assess whether a currently approved DPP-IV inhibitor sitagliptin (an antidiabetic drug) - would modulate thymic involution and provide pharmacological benefits in MS. Methods: Adult C57BL/6 mice were assigned to the cuprizone-induced model of MS. Sitagliptin was orally given at a dose of 50mg/Kg BW. Flow cytometry allowed the characterization of thymocyte cell death (7-AAD) and T-cell subpopulations (CD4, CD8, CD3 extracellular staining). RT-PCR was employed to characterize the cerebellar myelinrelated MBP/PLP gene expression. Animal experiments received approval (# 12/2018) by the local (iCBR-FMUC) Animal Welfare Body (ORBEA). Results: Sitagliptin remodeled thymic involution during the demyelination phase of the disease, featured by i) an arrest in the overall increase in CD3 high/low ratio (suggestive of T cells maturation blockade) and ii) a dominant thymic CD8+/CD3high T phenotype. Unexpectedly, sitagliptin blocked cuprizone-induced cerebellar remyelination. Conclusion: From our observations it is possible to conclude that thymic regeneration and central remyelination are simultaneous, albeit independent processes. It is unlikely that sitagliptin affords protection in the cuprizone-animal model of MS. Future studies are encouraged to assess the potential of DPP-IV inhibitors repurposing in autoimmune diseases, allowing us to disclose plausible side-effects that are still lacking elucidation. | pt_PT |
| dc.identifier.tid | 203087550 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.26/42209 | |
| dc.language.iso | por | pt_PT |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ | pt_PT |
| dc.subject | Esclerose múltipla | pt_PT |
| dc.subject | Intoxicação por cuprizona | pt_PT |
| dc.subject | Involução tímica | pt_PT |
| dc.subject | Inibidores | pt_PT |
| dc.subject | CD26/DPP-IV | pt_PT |
| dc.subject | Sitagliptina | pt_PT |
| dc.subject | Remielinização espontânea | pt_PT |
| dc.subject | Multiple Sclerosis | pt_PT |
| dc.subject | Cuprizone intoxication | pt_PT |
| dc.subject | Thymic involution | pt_PT |
| dc.subject | Inhibitors | pt_PT |
| dc.subject | Sitagliptin | pt_PT |
| dc.subject | Spontaneous remyelination | pt_PT |
| dc.title | Effects of the oral antidiabetic sitagliptin on thymic T-cell subsets of an animal model of multiple sclerosis | pt_PT |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| rcaap.rights | openAccess | pt_PT |
| rcaap.type | masterThesis | pt_PT |
| thesis.degree.name | Mestrado em Farmácia - Especialização em Farmacoterapia Aplicada | pt_PT |