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Publication
Biologicals : processing and stability issues
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Authors
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Abstract(s)
Protein aggregation poses a significant challenge to the stability of biopharmaceutical products both in routine unit operations and throughout the product's shelf-life.
Unit operations such as freezing/thawing, mixing, filtration, and filling tend to induce protein aggregation, mainly due to interfacial stress, among other factors. In some cases, adjusting the formulation can reduce aggregation, while in others, opting for more suitable equipment for the intended purpose is necessary.
From a business perspective, the most problematic type of aggregation, as it may happen after the product has already been distributed in the marketplace, is that occurring throughout the shelf-life of biopharmaceuticals. This is an insidious process, often triggered by enzymatic degradation of constituents in the final product, which occurs slowly over time and can result in batch recalls, possible shortages of life-saving medicines, damage to the manufacturer's reputation, and financial loss. From a clinical viewpoint, the formation of particles in biopharmaceuticals may result in therapeutic activity loss and/or lead to unwanted immunogenic reactions if introduced into the body.
It is mandatory to circumvent this problem as it can affect the quality parameters of the end product. If identified during the manufacturing process, in process control (IPC) and quality control (QC) measures are implemented in compliance with current good manufacturing practices (cGMP) to mitigate the likelihood of its occurrence.
The purpose of this literature revision is to highlight specific manufacturing operations, alongside chemical and enzymatic occurrences that may lead to aggregation, and the preventative measures achieve mitigation.
A agregação proteica representa um desafio importante para a estabilidade dos produtos biofarmacêuticos, tanto em operações unitárias de rotina, como ao longo do prazo de validade do produto. As operações unitárias como a congelação/descongelação, a mistura, a filtração e o enchimento tendem a induzir a agregação de proteínas, principalmente devido ao stress interfacial, entre outros factores. Em alguns casos, o ajuste da formulação pode reduzir a agregação, enquanto noutros é necessário optar por equipamento mais adequado à composição da solução com a qual se está a trabalhar. Do ponto de vista comercial, o tipo de agregação mais problemático, uma vez que pode ocorrer depois de o produto já ter sido distribuído no mercado, é a que ocorre ao longo do prazo de validade dos produtos biofarmacêuticos. Trata-se de um processo insidioso, muitas vezes desencadeado pela degradação enzimática de constituintes do produto acabado, que ocorre lentamente ao longo do tempo e pode resultar na recolha de lotes, na possível escassez de medicamentos essenciais, em danos à reputação do fabricante e em prejuízo financeiro. Do ponto de vista clínico, a formação de partículas em biofármacos pode resultar na perda de atividade terapêutica e/ou levar a reações imunogénicas indesejadas, se introduzidos no organismo. É essencial contornar este problema, uma vez que ele pode afetar os parâmetros de qualidade do produto final. Se for identificado durante o processo de fabrico, são implementadas medidas de controlo em processo (IPC) e de controlo de qualidade (QC), em conformidade com as atuais boas práticas de fabrico (cGMP), para mitigar a probabilidade da sua ocorrência. O objetivo deste trabalho é realçar operações de fabrico específicas, juntamente com degradação química e/ou enzimática, que possam levar à agregação, assim como explorar medidas preventivas para mitigar este problema.
A agregação proteica representa um desafio importante para a estabilidade dos produtos biofarmacêuticos, tanto em operações unitárias de rotina, como ao longo do prazo de validade do produto. As operações unitárias como a congelação/descongelação, a mistura, a filtração e o enchimento tendem a induzir a agregação de proteínas, principalmente devido ao stress interfacial, entre outros factores. Em alguns casos, o ajuste da formulação pode reduzir a agregação, enquanto noutros é necessário optar por equipamento mais adequado à composição da solução com a qual se está a trabalhar. Do ponto de vista comercial, o tipo de agregação mais problemático, uma vez que pode ocorrer depois de o produto já ter sido distribuído no mercado, é a que ocorre ao longo do prazo de validade dos produtos biofarmacêuticos. Trata-se de um processo insidioso, muitas vezes desencadeado pela degradação enzimática de constituintes do produto acabado, que ocorre lentamente ao longo do tempo e pode resultar na recolha de lotes, na possível escassez de medicamentos essenciais, em danos à reputação do fabricante e em prejuízo financeiro. Do ponto de vista clínico, a formação de partículas em biofármacos pode resultar na perda de atividade terapêutica e/ou levar a reações imunogénicas indesejadas, se introduzidos no organismo. É essencial contornar este problema, uma vez que ele pode afetar os parâmetros de qualidade do produto final. Se for identificado durante o processo de fabrico, são implementadas medidas de controlo em processo (IPC) e de controlo de qualidade (QC), em conformidade com as atuais boas práticas de fabrico (cGMP), para mitigar a probabilidade da sua ocorrência. O objetivo deste trabalho é realçar operações de fabrico específicas, juntamente com degradação química e/ou enzimática, que possam levar à agregação, assim como explorar medidas preventivas para mitigar este problema.
Description
Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
Keywords
Biopharmaceutical Aggregation Proteins Freeze Thawing Filtration Filling Chemical and enzymatic degradation