A hemoglobina fetal como fator modificador da gravidade clínica da anemia das células falciformes: o exemplo dos acidentes vasculares cerebrais

Nicolau, Marta Isabel Benedito Pereira

http://hdl.handle.net/10400.26/18712

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Authors

Nicolau, Marta Isabel Benedito Pereira

Advisor(s)

Faustino, Paula

Caniça, Manuela

Abstract(s)

A anemia das células falciformes (SCA) é uma anemia hemolítica hereditária de transmissão autossómica recessiva devida à mutação HBB:c.20A>T no gene da β-globina que dá origem à hemoglobina S (HbS). A HbS quando em desoxigenação polimeriza no glóbulo vermelho, conferindo-lhe a forma de foice e tornando-o rígido e frágil. A SCA caracteriza-se por manifestações clínicas de gravidade variável que podem incluir, por ex., hemólise crónica, crises vaso-oclusivas e acidente vascular cerebral (AVC). A variabilidade fenotípica é devida a fatores ambientais e genéticos, e o nível de hemoglobina fetal (Hb F) é considerado o principal modulador da doença. Neste trabalho pretendeu-se investigar em crianças com SCA se o nível de HbF é modulado pelo seus genótipos em regiões polimórficas conhecidas nos genes HBG2, BCL11A, HBS1L-MYB e KLF1 e, por outro lado, se o nível de HbF está relacionado com o grau de hemólise que apresentam e o risco de desenvolvimento de AVC. Foram estudadas 67 crianças com SCA de origem Africana. Estas foram agrupadas de acordo com o grau de vasculopatia cerebral (Controlo, Risco e AVC). Para o estudo molecular foi usada a PCR-RFLP, sequenciação de Sanger e sequenciação de nova geração. Efetuaram-se estudos in silico e análise estatística em SPSS. Os resultados permitiram concluir que um nível baixo de HbF é um fator de risco para o desenvolvimento de AVC (p=0,005). Observou-se também que os doentes com os genótipos mais raros em HBG2 (rs7482144_TT+TC) apresentam níveis mais elevados de HbF (p=0,031). No gene BCL11A concluiu-se que o genótipo rs11886868_CC e o rs4671393_alelo_A apresentam-se tendencialmente associados a níveis mais elevados de HbF e, pelo contrário, os polimorfismos estudados em HBS1L-MYB não revelaram associação com os níveis de HbF. A análise do gene KLF1 revelou que 82,8% dos doentes possuía pelo menos uma variante neste gene, foram detetadas 11 variantes diferentes sendo uma delas não descrita, a Q342H, mas de efeito benigno na proteína. Concluiu-se que é de grande interesse considerar o efeito conjunto das referidas variantes nos genes analisados uma vez que a combinação no indivíduo das variantes mais raras versus as mais comuns está relacionada com os níveis de HbF (p=0,021) constituindo portanto um perfil genético de valor prognóstico. Os fatores genéticos analisados mostraram ser importantes modificadores dos níveis de HbF e poderão vir a constituir alvos de abordagem terapêutica.