Farmacogenética no tratamento do cancro da mama

Matias, Miguel Maria Moreira da Cunha e Cabrita

http://hdl.handle.net/10400.26/13008

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Authors

Matias, Miguel Maria Moreira da Cunha e Cabrita

Advisor(s)

Ribeiro, Ana Clara

Abstract(s)

O cancro da mama é uma patologia de alta incidência e mortalidade no sexo feminino tanto em Portugal como no resto do mundo. Esta monografia vai centrar-se no estudo da influência que os polimorfismos genéticos das enzimas metabólicas, dos transportadores de efluxo e dos receptores de estrogénio, têm na resposta à terapia com o tamoxifeno para o cancro da mama. Os estudos que analisaram o papel do genótipo do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) na resposta a este fármaco são controversos, a maioria destes defende que indivíduos metabolizadores lentos (PM) e intermédios (IM) revelam piores resultados do que os metabolizadores extensivos (EM), embora apenas num dos estudos com maior impacto se tenha observado a mesma associação. O polimorfismo CYP2C19*2 demonstrou ser benéfico na população Holandesa, já nas populações Japonesa, Alemã e Polaca não influenciou a eficácia terapêutica. Noutro polimorfismo do mesmo gene, o CYP2C19*17, foram observados resultados contraditórios tanto quanto ao seu valor preditivo como prognóstico. No gene CYP3A4, o alelo T para o polimorfismo CYP3A4*22 foi associado a maiores concentrações de tamoxifeno e dos seus metabolitos e o polimorfismo CYP3A4*1B foi associado a maior risco de desenvolvimento de cancro do endométrio. Na análise do gene CYP3A5, apenas um estudo observou uma correlação, sendo esta inesperada, do alelo *3 (que codifica para actividade nula da enzima) com melhores resultados terapêuticos. A mesma situação se revelou para a sulfotransferase 1A1 (SULT1A1), em que o polimorfismo SULT1A1*2 (origina reduzida actividade catalítica da enzima) foi correlacionado com menor tempo livre de doença. Os polimorfismos ao nível dos receptores de estrogénio demonstraram ter um papel importante na modulação da resposta terapêutica com o tamoxifeno ao nível de efeitos secundários e reacções adversas. Adicionalmente, o genótipo ESR1 (gene estrogen receptor-1) PvuII T/T em associação com pelo menos um alelo wt (tipo selvagem) UGT2B15 demonstraram originar pior resposta ao tratamento. Face às várias limitações apresentadas nos estudos analisados, são necessários estudos com maior amostragem e maior controlo sobre variáveis que possam inviabilizar os estudos por forma a abrir caminho para a medicina personalizada.