Flavonoids- AHR pharmacodynamics in the gut-immune-kidney axis: therapeutic insights in chronic kidney disease

Martins, Sara Rodrigues

Publication

Flavonoids- AHR pharmacodynamics in the gut-immune-kidney axis: therapeutic insights in chronic kidney disease

2025-01-29Master thesis

datacite.subject.fos	Ciências Médicas
datacite.subject.sdg	03:Saúde de Qualidade
dc.contributor.advisor	Viana, Sofia
dc.contributor.advisor	Reis, Flávio Nelson Fernandes
dc.contributor.advisor	Vieira, Pedro Miguel Dias
dc.contributor.author	Martins, Sara Rodrigues
dc.date.accessioned	2025-04-11T09:40:28Z
dc.date.available	2025-04-11T09:40:28Z
dc.date.issued	2025-01-29
dc.date.submitted	2024-10-05
dc.description.abstract	Contexto: A doença renal crónica (DRC) é atualmente considerada uma condição imuno-mediada com estreita relação com a composição e função da microbiota intestinal (MI). As toxinas urémicas produzidas pela MI, agonistas do receptor AhR, demonstraram agravar a disbiose intestinal, aumentar a hiperreatividade do sistema imunológico e agravar o dano renal. Por este motivo, o eixo intestino-sistema imune-rim tem ganho destaque devido ao seu papel central na progressão da DRC. O crescente uso de suplementos alimentares e alimentos à base de plantas medicinais, enriquecidos com flavonoides, deve-se às respetivas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, bem documentadas na DRC. Apesar da sua natureza pleiotrópica, foi demonstrado que os flavonoides contrariam os efeitos deletérios das toxinas urémicas no rim, mediados por AhR. No entanto, os flavonoides exibem uma atividade dual enquanto agonistas e antagonistas na sinalização via AhR, atuando tanto como indutores quanto inibidores das enzimas metabolizadoras de fármacos reguladas por AhR. A complexidade da sinalização dos flavonoids-AhR é ampliada pelo facto dos recetores pertencerem a um sistema conservado de destoxificação que regula processos-chave do metabolismo de fármacos, em particular os que envolvem as enzimas CYP. Além disso, a atividade flavonoide-AhR parece depender do tecido envolvido, o que dificulta a tradução de modelos preditivos in silico e de ensaios in vitro, comprometendo com frequência a validade externa dos resultados. Este estudo, focado na disfunção do eixo intestinoimune-rim na DRC, tem dois principais objetivos: 1) caracterizar a atividade dual agonista/antagonista que subsiste às interações flavonoide-AhR; e 2) correlacionar a atividade flavonoide-AhR com os resultados funcionais específicos de cada tecido. Métodos: Foi realizada uma revisão scoping seguindo as diretrizes do PRISMA-ScR, com a seleção dos estudos baseada no framework Participantes-Conceito-Contexto (PCC). Os estudos relevantes foram identificados em bases de dados como a PubMed, Scopus e Web of Science. Resultados: Dos 154 registos identificados, foram incluídos 23 na análise. Estes estudos avaliaram a sinalização de AhR utilizando 19 flavonoides distintos: 11 avaliados no intestino (por exemplo, Baicalina, Quercetina, Alpinetina), 5 no sistema imunológico (por exemplo, Quercetina, Cinnamtannin D1, Alpinetina, Naringenina) e 6 no rim (por exemplo, Barlerisídeo A, Flavanona Pentahidroxi, Aminoflavona). No intestino, as interações flavonoide-AhR reforçaram o equilíbrio da microbiota intestinal, a barreira de muco e a permeabilidade intestinal, criando um ambiente anti-inflamatório. No sistema imunológico, a sinalização flavonoide-AhR promoveu um equilíbrio favorável entre as células T reguladoras (Treg) e Th17, além de reduzir a inflamação. No rim, os flavonoides mediaram o antagonismo de AhR, levando a efeitos renoprotetores significativos. Conclusões: Este estudo destaca a natureza dupla dos flavonoides, atuando como agonistas de AhR no intestino e no sistema imunológico, enquanto exercem um papel antagonista no rim. Esses efeitos parecem ser independentes do flavonoide em particular, dado a diversidade de moléculas testadas. Independentemente de atividade agonista ou antagonista subjacente ao tipo de tecidos, as interações flavonoide-AhR conduziram a resultados benéficos de forma consistente. São necessários estudos futuros que melhorem o conhecimento de como as interações flavonoide-AhR podem ser exploradas terapeuticamente no eixo intestino-imune-rim para retardar a progressão da DRC e controlar a inflamação intestinal.	pt_PT
dc.description.abstract	Context: The scientific community increasingly recognizes chronic kidney disease (CKD) as an immune-mediated condition, closely associated with disruptions in gut microbiota composition and function. Uremic metabolites produced by the gut microbiota, well-known AhR agonists, have been shown to worsen gut dysbiosis, heighten immune system hyperreactivity, and exacerbate renal damage. Accordingly, the gut-immune axis has gained attention for its potential central role in CKD pathophysiology. The growing use of dietary supplements and medicinal plant-based foods enriched with flavonoids reflects their well-documented antioxidant and antiinflammatory properties in CKD. Regardless their pleiotropic nature, flavonoids were found to counteract AhR-dependent uremic toxin deleterious role in the kidney. Still, flavonoids are known to exhibit dual agonistic and antagonistic activity in AhR signaling, functioning as both inducers and inhibitors of AhR-regulated drugmetabolizing enzymes. The complexity of flavonoid-AhR signaling is heightened by its role in a conserved detoxification system that regulates key drug metabolism processes, particularly those involving CYP enzymes. Furthermore, the tissuespecific nature of flavonoid-AhR activity complicates the translation of predictive in silico models and in vitro experiments, often undermining the external validity of the results. This study, focusing the dysfunction of the gut-immune-kidney axis in CKD,has two main goals: 1) to characterize the dual agonistic/antagonistic activity of flavonoid-AhR interactions; 2) to correlate flavonoid-AhR activity with tissue-specific functional outcomes. Methods: A scoping review was conducted following the PRISMA-ScR guidelines, with studies selected based on the Participants-Concept-Context (PCC) framework. Relevant studies were identified through comprehensive screening of databases such as PubMed, Scopus, and Web of Science. Results: Of the 154 records identified, 23 were included in the analysis. These studies assessed AhR signaling using 19 distinct flavonoids: 11 evaluated in the gut (e.g., Baicalein, Quercetin, Alpinetin), 5 in the immune system (e.g.,Quercetin, Cinnamtannin D1, Alpinetin, Naringenin), and 6 in the kidney (e.g.,Barleriside A, Pentahydroxy Flavanone, Aminoflavone). In the gut, flavonoid-AhR interactions were found to reinforce gut microbiota balance, enhance the mucus barrier, and improve intestinal permeability, creating a predominantly antiinflammatory environment. In the immune system, flavonoid-AhR signaling exhibited significant immunomodulatory effects, promoting a favorable Treg/Th17 balance and reducing inflammation. In the kidney, flavonoids mediated AhR antagonism, leading to significant renoprotective effects. Conclusions: This study highlights the dual nature of flavonoids, acting as AhR agonists in the gut and immune system, while serving as antagonists in the kidney. These tissue-specific effects appear to be independent of the particular flavonoid, given the diversity of molecules tested. Regardless of their tissue-specific agonist or antagonist activity, flavonoid-AhR interactions consistently produced beneficial outcomes. Further research is needed to better understand how these interactions can be therapeutically harnessed in the gut-immune-kidney axis to slow CKD progression and manage gut inflammation.	pt_PT
dc.description.sponsorship	Portuguese Science and Technology Foundation (FCT) through strategic projects UIDB/04539/2020 and UIDP/04539/2020.
dc.identifier.tid	203935870
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10400.26/57616
dc.language.iso	eng
dc.relation	European Regional Development Fund - ERDF - Operational Program for Competitiveness Factors (COMPETE)
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.subject	Flavonóides	pt_PT
dc.subject	Recetor dos Aril Hidrocarbonetos (AhR)	pt_PT
dc.subject	Farmacodinâmica	pt_PT
dc.subject	Intestino-Sistema Imune-Rim	pt_PT
dc.subject	Doença Renal Crónica	pt_PT
dc.subject	Flavonoids
dc.subject	Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR)
dc.subject	Pharmacodynamics
dc.subject	Gut-Immune System-Kidney
dc.subject	Chronic Kidney Disease
dc.title	Flavonoids- AHR pharmacodynamics in the gut-immune-kidney axis: therapeutic insights in chronic kidney disease	pt_PT
dc.type	master thesis
dspace.entity.type	Publication
rcaap.rights	openAccess	pt_PT
rcaap.type	masterThesis	pt_PT
thesis.degree.name	Mestrado em Farmácia – Especialização em Farmacoterapia Aplicada