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Publication
The impact of periodontal infection and its treatment on alpha-synuclein levels and inflammation
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Authors
Advisor(s)
Abstract(s)
Periodontitis - a chronic inflammatory disease of tooth-supporting tissues, that can lead to tooth loss - is a major source of inflammation and can have a disruptive effect on systemic health. On the one hand, an untreated periodontal infection may result in the dissemination of periodontal bacteria and their products to distant tissues with pathological implications; and on the other hand, there is the hypothesis of a periodontitis-induced systemic inflammatory burden, through the haematological dissemination of inflammatory mediators. The resulting state of peripheral chronic inflammation supports the association of periodontal infection with several extra-oral inflammation-driven pathologies, namely diabetes mellitus, cardiovascular disease, cancer, rheumatoid arthritis, adverse pregnancy outcomes or even neurodegenerative conditions such as Alzheimer’s disease (AD) and, more recently, Parkinson’s disease (PD).
In fact, there is a clear association between periodontitis and α-synucleinopathies - a group of neurodegenerative disorders characterised by abnormal intracellular aggregation of α-synuclein (α-Syn) - such as PD, due to the inherent motor and cognitive impairments and the consequent impact on the oral health of PD patients. To date, the biological and pathological mechanisms of protein α-Syn remain unclear, and the contributing effect of environmental influences such as systemic chronic inflammation and dysbiotic disturbances in commensal gut and/or periodontal microflora are not discarded as one of the key multifactorial mechanisms of PD onset and progression. In this context, there is also a potential for the indirect prevention and/or management of α-synucleinopathies through the treatment of peripheral chronic, inflammatory, and dysbiotic pathologies, such as periodontitis. All in all, the evidence linking PD and periodontitis remains inconclusive due to the lack of intervention studies focusing on relevant biological pathways.
In today's context of an ageing population, there is real concern about the growing prevalence of neurodegenerative diseases, whose risk usually increases with age; as well for the deleterious systemic impact of periodontitis – the most common chronic inflammatory non-communicable illness worldwide. To this end, this study aimed to investigate whether the chronic pattern of periodontitis may be responsible for persistent inflammatory states with unknown consequences in PD and other α-synucleinopathies. In addition, the aim was to help establish the basis for a potential biological mechanism linking periodontal infection (and its treatment) with PD through its keystone marker, α-Syn, which has never been investigated.
For this purpose, we initiated this research project with an extensive review of the available evidence to date on the mechanistic pathways of α-Syn to inflammation, as well as the potential role of microbial dysbiosis and systemic inflammatory mitigation on α-Syn, as presented in Paper I (Chapter 3). Overall, microbiota and inflammation seem to have a significant role in the pathogenesis of α-synucleinopathies. Alongside intestinal dysbiosis, oral microbiota dysbiosis ought to be considered in α-Syn pathology. Finally, the therapeutic management of chronic inflammatory pathologies, such as periodontitis, may yield beneficial results for the clinical outcome of α-synucleinopathies.
Furthermore, the publication of Paper II (Chapter 4) allowed for the observation of the systemic burden of periodontitis in PD patients by comparing the highsensitivity C-reactive protein (hs-CRP) levels of self-reported periodontitis cases with periodontally healthy counterparts in a PD population, using available data from the American database National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) and following eligibility criteria. Through this study, we were able to strengthen the existing hypothesis that PD patients with periodontitis carry a systemic inflammatory burden, which can be translated into higher circulating hs-CRP levels. This study provided a reasonable basis for further investigation of the systemic inflammatory burden associated with periodontitis and its treatment using α-Syn levels in people otherwise free of neurological impairment, which we subsequently did in Paper IV (Chapter 6).
In order to achieve the most effective strategies for patient identification, in our third study, Paper III (Chapter 5), we cross-culturally adapted and validated a self-report strategy for predicting periodontitis prevalence in a Portuguese population. Our results showed that self-report measures of periodontitis
combined with risk factors (such as smoking status and diabetes mellitus) had predictive validity for periodontitis and its severe form in the Portuguese population, using both the 2018 and 2012 case definitions.
Finally, in Paper IV (Chapter 6), baseline salivary and blood levels of α-Syn, Interleukin (IL)-6 and IL1-β were analyzed according to the periodontal status and 30 days following standard periodontal therapy. We found no linear association between the saliva and plasma α-Syn levels at baseline, indicating that the bioavailability of both markers seems to function independently. Also, periodontal diagnosis does not seem to alter baseline α-Syn levels in both biological fluids.
When analysing the effects of non-surgical periodontal therapy (NSPT) on α-Syn levels, our results show no significant variations in plasma, but salivary α-Syn levels showed a decrease at the 30-day of follow-up, especially in periodontitis patients.
The present thesis confirmed that NSPT appears to have an effect on salivary α-Syn levels. These results present clinical relevance when using salivary α-Syn as a biomarker in the in diagnosis or clinical management of α-synucleinopathies, with periodontal therapy being a confounding factor if performed at least up to one month prior to the analysis. However, these preliminary findings require further confirmation in future larger and prospective studies.
A periodontite - doença inflamatória crónica dos tecidos de suporte dos dentes, que pode culminar na perda dentária - é uma relevante fonte de inflamação e apresenta um potencial impacto negativo na saúde sistémica. Por um lado, a infeção periodontal não tratada pode resultar na disseminação de bactérias periodontopatogénicas e dos seus produtos para tecidos distantes com implicações patológicas. Por outro lado, levanta-se a hipótese de que a periodontite possa induzir uma carga inflamatória a nível sistémico, através da disseminação sanguínea de mediadores inflamatórios. Este estado de inflamação crónica a nível periférico sustenta a associação da infeção periodontal a várias patologias extraorais de caráter inflamatório. São elas, a diabetes mellitus, doenças cardiovasculares, cancro, artrite reumatoide, desfechos adversos da gravidez ou até mesmo condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e, mais recentemente, a doença de Parkinson. De facto, existe uma clara associação entre a periodontite e as α-sinucleinopatias - um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas pela agregação intracelular anormal da α-sinucleína. Este é o caso da doença de Parkinson, devido às limitações motoras e cognitivas que lhe são inerentes e ao consequente impacto na saúde oral dos pacientes. Até à data, os mecanismos biológicos e patológicos da proteína α-sinucleína (α-Syn) não são inteiramente conhecidos e a influência de fatores ambientais, tais como inflamação crónica a nível sistémico ou os distúrbios disbióticos na microflora comensal intestinal e/ou periodontal, não podem ser descartados como parte dos importantes mecanismos multifactoriais envolvidos no início e na progressão da doença de Parkinson. Neste contexto, existe também um potencial para a prevenção indireta e/ou gestão clínica das α-sinucleinopatias, através do tratamento de patologias periféricas crónicas, inflamatórias e disbióticas, como é o caso da periodontite. Em suma: a evidência que relaciona a doença de Parkinson e a periodontite permanece inconclusiva, em consequência da falta de estudos de intervenção centrados em vias biológicas relevantes. No contexto atual, de envelhecimento da população, existe uma preocupação real com a crescente prevalência de doenças neurodegenerativas, cujo risco geralmente aumenta com a idade; bem como com o impacto sistémico deletério da periodontite – a doença inflamatória crónica não transmissível mais comum a nível mundial. Neste sentido, este estudo teve por objetivo investigar se o padrão crónico da periodontite pode ser responsável por estados inflamatórios crónicos com efeitos desconhecidos na doença de Parkinson e noutras α-sinucleinopatias. Adicionalmente, o objetivo passou por ajudar a estabelecer bases para um potencial mecanismo biológico que associa a infeção periodontal (e o seu tratamento) à doença de Parkinson, através do seu biomarcador principal, a α-Syn, o que nunca foi investigado. Para este efeito, iniciámos este projeto de investigação com uma extensa revisão da literatura disponível até à data sobre as vias mecanísticas que envolvem a α-Syn e a inflamação, assim como o potencial papel da disbiose microbiana e da mitigação inflamatória sistémica na α-Syn, tal como apresentado no Artigo I (Capítulo 3). De um modo geral, a microbiota e a inflamação parecem ter um papel significativo na patogénese das α-sinucleinopatias. Para além da disbiose intestinal, a disbiose do microbioma oral deve ser considerada na patologia da α-sinucleína. Finalmente, a gestão terapêutica de patologias inflamatórias crónicas, como a periodontite, pode produzir resultados benéficos para o desfecho clínico das α-sinucleinopatias. Adicionalmente, a publicação do Artigo II (Capítulo 4) permitiu observar a carga sistémica da periodontite em doentes de Parkinson, comparando os níveis de proteína C-reactiva de alta sensibilidade (hs-CRP) de casos de periodontite autoreportada com os de doentes periodontalmente saudáveis numa população com doença de Parkinson, utilizando dados disponíveis na base de dados americana National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) e seguindo os critérios de elegibilidade. Esta investigação permitiu reforçar a hipótese de os pacientes com doença de Parkinson com periodontite apresentarem uma elevada carga inflamatória sistémica, que se pode traduzir em níveis mais elevados de hs-CRP circulante. Este estudo estabeleceu as bases para uma pesquisa mais aprofundada sobre a carga inflamatória sistémica associada à periodontite e ao seu tratamento, utilizando os níveis de α-Syn em pessoas sem comprometimento neurológico, o que fizemos subsequentemente no Artigo IV (Capítulo 6). Com o intuito de otimizar a estratégia para a identificação de pacientes, no terceiro estudo, Artigo III (Capítulo 5), adaptámos e validámos transculturalmente uma estratégia de auto-relato para prever a prevalência da periodontite numa população portuguesa. Os nossos resultados mostraram que as medidas de auto-relato da periodontite, combinadas com fatores de risco (como o tabagismo e a diabetes mellitus), apresentaram validade preditiva para a periodontite e a sua forma grave na população portuguesa, utilizando as definições de caso de 2018 e 2012. Por último, no Artigo IV (Capítulo 6), os níveis salivares e sanguíneos basais de α-Syn, interleucina (IL)-6 e IL1-β foram analisados de acordo com o estado periodontal e 30 dias após o tratamento periodontal não cirúrgico. Não foi detetada uma associação linear entre a saliva e os níveis plasmáticos de α-Syn na avaliação inicial, indicando que a biodisponibilidade de ambos os marcadores parece funcionar independentemente. Além disso, o diagnóstico periodontal não pareceu alterar os níveis basais de α-Syn em ambos os fluidos biológicos. Ao analisar os efeitos da terapia periodontal não cirúrgica nos níveis de α-Syn, os nossos resultados não mostram variações significativas no plasma. Todavia, os níveis de α-Syn salivar exibiram uma diminuição após 30 dias, especialmente em pacientes com periodontite. A presente tese confirmou que o tratamento periodontal não cirúrgico parece ter efeito nos níveis salivares de α-Syn. Estes resultados apresentam relevância clínica quando se utiliza a α-Syn salivar como biomarcador no diagnóstico e na gestão clínica de α-sinucleinopatias, sendo a terapia periodontal um fator confundente se realizada pelo menos até um mês antes da análise. No entanto, estes resultados preliminares requerem confirmação adicional em futuros estudos prospetivos e de maior dimensão.
A periodontite - doença inflamatória crónica dos tecidos de suporte dos dentes, que pode culminar na perda dentária - é uma relevante fonte de inflamação e apresenta um potencial impacto negativo na saúde sistémica. Por um lado, a infeção periodontal não tratada pode resultar na disseminação de bactérias periodontopatogénicas e dos seus produtos para tecidos distantes com implicações patológicas. Por outro lado, levanta-se a hipótese de que a periodontite possa induzir uma carga inflamatória a nível sistémico, através da disseminação sanguínea de mediadores inflamatórios. Este estado de inflamação crónica a nível periférico sustenta a associação da infeção periodontal a várias patologias extraorais de caráter inflamatório. São elas, a diabetes mellitus, doenças cardiovasculares, cancro, artrite reumatoide, desfechos adversos da gravidez ou até mesmo condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e, mais recentemente, a doença de Parkinson. De facto, existe uma clara associação entre a periodontite e as α-sinucleinopatias - um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas pela agregação intracelular anormal da α-sinucleína. Este é o caso da doença de Parkinson, devido às limitações motoras e cognitivas que lhe são inerentes e ao consequente impacto na saúde oral dos pacientes. Até à data, os mecanismos biológicos e patológicos da proteína α-sinucleína (α-Syn) não são inteiramente conhecidos e a influência de fatores ambientais, tais como inflamação crónica a nível sistémico ou os distúrbios disbióticos na microflora comensal intestinal e/ou periodontal, não podem ser descartados como parte dos importantes mecanismos multifactoriais envolvidos no início e na progressão da doença de Parkinson. Neste contexto, existe também um potencial para a prevenção indireta e/ou gestão clínica das α-sinucleinopatias, através do tratamento de patologias periféricas crónicas, inflamatórias e disbióticas, como é o caso da periodontite. Em suma: a evidência que relaciona a doença de Parkinson e a periodontite permanece inconclusiva, em consequência da falta de estudos de intervenção centrados em vias biológicas relevantes. No contexto atual, de envelhecimento da população, existe uma preocupação real com a crescente prevalência de doenças neurodegenerativas, cujo risco geralmente aumenta com a idade; bem como com o impacto sistémico deletério da periodontite – a doença inflamatória crónica não transmissível mais comum a nível mundial. Neste sentido, este estudo teve por objetivo investigar se o padrão crónico da periodontite pode ser responsável por estados inflamatórios crónicos com efeitos desconhecidos na doença de Parkinson e noutras α-sinucleinopatias. Adicionalmente, o objetivo passou por ajudar a estabelecer bases para um potencial mecanismo biológico que associa a infeção periodontal (e o seu tratamento) à doença de Parkinson, através do seu biomarcador principal, a α-Syn, o que nunca foi investigado. Para este efeito, iniciámos este projeto de investigação com uma extensa revisão da literatura disponível até à data sobre as vias mecanísticas que envolvem a α-Syn e a inflamação, assim como o potencial papel da disbiose microbiana e da mitigação inflamatória sistémica na α-Syn, tal como apresentado no Artigo I (Capítulo 3). De um modo geral, a microbiota e a inflamação parecem ter um papel significativo na patogénese das α-sinucleinopatias. Para além da disbiose intestinal, a disbiose do microbioma oral deve ser considerada na patologia da α-sinucleína. Finalmente, a gestão terapêutica de patologias inflamatórias crónicas, como a periodontite, pode produzir resultados benéficos para o desfecho clínico das α-sinucleinopatias. Adicionalmente, a publicação do Artigo II (Capítulo 4) permitiu observar a carga sistémica da periodontite em doentes de Parkinson, comparando os níveis de proteína C-reactiva de alta sensibilidade (hs-CRP) de casos de periodontite autoreportada com os de doentes periodontalmente saudáveis numa população com doença de Parkinson, utilizando dados disponíveis na base de dados americana National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) e seguindo os critérios de elegibilidade. Esta investigação permitiu reforçar a hipótese de os pacientes com doença de Parkinson com periodontite apresentarem uma elevada carga inflamatória sistémica, que se pode traduzir em níveis mais elevados de hs-CRP circulante. Este estudo estabeleceu as bases para uma pesquisa mais aprofundada sobre a carga inflamatória sistémica associada à periodontite e ao seu tratamento, utilizando os níveis de α-Syn em pessoas sem comprometimento neurológico, o que fizemos subsequentemente no Artigo IV (Capítulo 6). Com o intuito de otimizar a estratégia para a identificação de pacientes, no terceiro estudo, Artigo III (Capítulo 5), adaptámos e validámos transculturalmente uma estratégia de auto-relato para prever a prevalência da periodontite numa população portuguesa. Os nossos resultados mostraram que as medidas de auto-relato da periodontite, combinadas com fatores de risco (como o tabagismo e a diabetes mellitus), apresentaram validade preditiva para a periodontite e a sua forma grave na população portuguesa, utilizando as definições de caso de 2018 e 2012. Por último, no Artigo IV (Capítulo 6), os níveis salivares e sanguíneos basais de α-Syn, interleucina (IL)-6 e IL1-β foram analisados de acordo com o estado periodontal e 30 dias após o tratamento periodontal não cirúrgico. Não foi detetada uma associação linear entre a saliva e os níveis plasmáticos de α-Syn na avaliação inicial, indicando que a biodisponibilidade de ambos os marcadores parece funcionar independentemente. Além disso, o diagnóstico periodontal não pareceu alterar os níveis basais de α-Syn em ambos os fluidos biológicos. Ao analisar os efeitos da terapia periodontal não cirúrgica nos níveis de α-Syn, os nossos resultados não mostram variações significativas no plasma. Todavia, os níveis de α-Syn salivar exibiram uma diminuição após 30 dias, especialmente em pacientes com periodontite. A presente tese confirmou que o tratamento periodontal não cirúrgico parece ter efeito nos níveis salivares de α-Syn. Estes resultados apresentam relevância clínica quando se utiliza a α-Syn salivar como biomarcador no diagnóstico e na gestão clínica de α-sinucleinopatias, sendo a terapia periodontal um fator confundente se realizada pelo menos até um mês antes da análise. No entanto, estes resultados preliminares requerem confirmação adicional em futuros estudos prospetivos e de maior dimensão.
Description
Tese para obtenção do grau de Doutor no Instituto Universitário Egas Moniz
Keywords
Periodontitis Inflammatory burden Periodontal treatment α- synuclein α-synucleinopathies Biomarkers