Farmacogenética aplicada ao tratamento da doença de Alzheimer

Leiras, Rita Margarida Valadas

http://hdl.handle.net/10400.26/15319

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Authors

Leiras, Rita Margarida Valadas

Advisor(s)

Ribeiro, Ana Clara

Abstract(s)

Com o envelhecimento da população e a sua prevalência crescente, a demência tornou-se um importante problema de saúde pública em países desenvolvidos e em desenvolvimento. A causa de demência mais comum é a doença de Alzheimer. A fisiopatologia da doença passa pela acumulação de emaranhados neurofibrilares e placas senis de proteínas, bem como a perda neuronal acentuada. Sabe-se que é uma doença multifactorial, poligénica, com genes associados que aumentam o risco de doença. Como estratégia terapêutica, os principais fármacos utilizados são Donepezilo, Galantamina, Rivastigmina e Memantina. Os três primeiros são inibidores da acetilcolinesterase com diferentes características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, metabolizados maioritariamente por enzimas da família citocromo P450 (CYP2D6, CYP3A4). A Memantina é uma antagonista dos recetores de NMDA. O objetivo terapêutico passa por retardar a deterioração cognitiva e melhorar a sintomatologia comportamental. O objetivo desta monografia consistiu numa abordagem à doença de Alzheimer, do ponto de vista da farmacogenética. Através de uma revisão bibliográfica, procurou-se justificar as diferentes respostas farmacológicas observadas para o mesmo medicamento em pacientes fenotipicamente semelhantes. Estudos farmacogenéticos mostraram que a resposta terapêutica na doença de Alzheimer é específica para cada genótipo, e que o genótipo APOEE4E4 foi associado com a pior resposta à terapêutica. Paralelamente, pacientes portadores de variantes polimórficas no gene CYP2D6 são caracterizadas por metabolismo alterado por vários fármacos psicotrópicos, produzindo diferentes respostas terapêuticas. No entanto, a associação de variantes específicas no alelo APOE-4 e de outros genes (CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9) modula uma resposta terapêutica menor que genótipos sem variantes. Assim, a farmacogenética pode ser responsável por 20-95% da variabilidade farmacocinética e farmacodinâmica dos fármacos. A incorporação de protocolos de farmacogenética na investigação da doença de Alzheimer, na prática clínica pode promover a otimização terapêutica, melhorar a eficácia e segurança.