Browsing by Author "Martins, Sara Rodrigues"
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- Flavonoids- AHR pharmacodynamics in the gut-immune-kidney axis: therapeutic insights in chronic kidney diseasePublication . Martins, Sara Rodrigues; Viana, Sofia ; Reis, Flávio Nelson Fernandes; Vieira, Pedro Miguel DiasContexto: A doença renal crónica (DRC) é atualmente considerada uma condição imuno-mediada com estreita relação com a composição e função da microbiota intestinal (MI). As toxinas urémicas produzidas pela MI, agonistas do receptor AhR, demonstraram agravar a disbiose intestinal, aumentar a hiperreatividade do sistema imunológico e agravar o dano renal. Por este motivo, o eixo intestino-sistema imune-rim tem ganho destaque devido ao seu papel central na progressão da DRC. O crescente uso de suplementos alimentares e alimentos à base de plantas medicinais, enriquecidos com flavonoides, deve-se às respetivas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, bem documentadas na DRC. Apesar da sua natureza pleiotrópica, foi demonstrado que os flavonoides contrariam os efeitos deletérios das toxinas urémicas no rim, mediados por AhR. No entanto, os flavonoides exibem uma atividade dual enquanto agonistas e antagonistas na sinalização via AhR, atuando tanto como indutores quanto inibidores das enzimas metabolizadoras de fármacos reguladas por AhR. A complexidade da sinalização dos flavonoids-AhR é ampliada pelo facto dos recetores pertencerem a um sistema conservado de destoxificação que regula processos-chave do metabolismo de fármacos, em particular os que envolvem as enzimas CYP. Além disso, a atividade flavonoide-AhR parece depender do tecido envolvido, o que dificulta a tradução de modelos preditivos in silico e de ensaios in vitro, comprometendo com frequência a validade externa dos resultados. Este estudo, focado na disfunção do eixo intestinoimune-rim na DRC, tem dois principais objetivos: 1) caracterizar a atividade dual agonista/antagonista que subsiste às interações flavonoide-AhR; e 2) correlacionar a atividade flavonoide-AhR com os resultados funcionais específicos de cada tecido. Métodos: Foi realizada uma revisão scoping seguindo as diretrizes do PRISMA-ScR, com a seleção dos estudos baseada no framework Participantes-Conceito-Contexto (PCC). Os estudos relevantes foram identificados em bases de dados como a PubMed, Scopus e Web of Science. Resultados: Dos 154 registos identificados, foram incluídos 23 na análise. Estes estudos avaliaram a sinalização de AhR utilizando 19 flavonoides distintos: 11 avaliados no intestino (por exemplo, Baicalina, Quercetina, Alpinetina), 5 no sistema imunológico (por exemplo, Quercetina, Cinnamtannin D1, Alpinetina, Naringenina) e 6 no rim (por exemplo, Barlerisídeo A, Flavanona Pentahidroxi, Aminoflavona). No intestino, as interações flavonoide-AhR reforçaram o equilíbrio da microbiota intestinal, a barreira de muco e a permeabilidade intestinal, criando um ambiente anti-inflamatório. No sistema imunológico, a sinalização flavonoide-AhR promoveu um equilíbrio favorável entre as células T reguladoras (Treg) e Th17, além de reduzir a inflamação. No rim, os flavonoides mediaram o antagonismo de AhR, levando a efeitos renoprotetores significativos. Conclusões: Este estudo destaca a natureza dupla dos flavonoides, atuando como agonistas de AhR no intestino e no sistema imunológico, enquanto exercem um papel antagonista no rim. Esses efeitos parecem ser independentes do flavonoide em particular, dado a diversidade de moléculas testadas. Independentemente de atividade agonista ou antagonista subjacente ao tipo de tecidos, as interações flavonoide-AhR conduziram a resultados benéficos de forma consistente. São necessários estudos futuros que melhorem o conhecimento de como as interações flavonoide-AhR podem ser exploradas terapeuticamente no eixo intestino-imune-rim para retardar a progressão da DRC e controlar a inflamação intestinal.